核准日期：2009年09月02日
注射用雷替曲塞
Raltitrexed for Injection
Zhu She Yong Lei Ti Qu Sai
本品活性成份为雷替曲塞；其化学名称：N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基)氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸
化学结构式：
分子式：C21H22N4O6S
分子量：458.49
辅料：甘露醇、磷酸氢二钠及氢氧化钠。
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本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。
在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-FU/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。
2 mg。
成人：推荐剂量为3mg-m2，用50-250ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注，给药时间15分钟，如果未出现毒性，可考虑按上述治疗每3周重复给药1次。本药应避免与其它药物混合输注。
增加剂量会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高，所以不推荐剂量大于3mg/m2。
每次用药治疗前需检查全血细胞计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）加肝、肾功能。治疗前应该白细胞计数＞4.0×109/L、中性粒细胞计数＞2.0×109/L和血小板计数＞1.0×1011/L。出现毒性反应时，下一周期用药需延迟至不良反应消退；尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）及血液学毒性（中性粒细胞减少或血小板减少）需完全恢复才可进行后续治疗。出现胃肠道毒性者应至少每周检查一次全血细胞计数以监测血液学毒性。
根据前一治疗周期观察到的最严重的胃肠道及血液学毒性等级，如果此类毒性已完全缓解，推荐按前一周期最严重的胃肠道、血液学毒性（以下毒性均按WHO标准分级）进行剂量调整：
剂量减少25％：血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）3级或胃肠道毒性2级（腹泻或粘膜炎）；
剂量减少50％：血液学毒性（中性粒细胸减少或者血小板减少）4圾或胃肠道毒性3级（腹泻或粘膜炎）。
一旦减量，后续治疗的剂量也须按减量后给药。
出现4级胃肠道毒（腹泻或粘膜炎），或3级胃肠道毒性伴4级血液学毒性时必须中止治疗；同时迅速给予标准支持治疗，包括静脉补水和造血功能支持。临床前研究提示可以使用亚叶酸治疗，按照临床经验需每6小时静脉注射25mg/m2亚叶酸直至症状缓解。对于此类患者建议停用本药。
肾功能不全：血清肌酐异常者，每次用药治疗前应监测肌酐清除率。对于因年龄或体重下降等因素使血清肌酐可能与肌酐清除率相关性不好而血清肌酐正常的患者，应按相同程序操作。如果肌酐清除率＜65ml/min，作如下剂量调整：
肌酐清除率 以3mg/m2的%调整剂量 给药间隔
＞65ml/min 100% 3周
55-65ml/min 75% 4周
25-54ml/min 50% 4周
＜25ml/min 停止治疗 不适用
肝功能不全：对于轻到中度的肝功能损害患者不需调整剂量，但是因为部分药物经烘便排出（见药代动力学），且这些患者预后较差，故应慎用本药。本药未在重度肝功能损害患者中进行研究，因此对于显性黄疸或肝功能失代偿的患者不推荐使用。
（一）国外临床试验信息
与其他细胞毒性药物相似，雷替曲塞的主要不良反应包括对胃肠道、血液系统及肝酶的可逆性影响。
胃肠道系统
最常见的不良反应为恶心（58％）、呕吐（37％）、腹泻（38％）和食欲不振（28％）。较少见的不良反应包括粘膜炎、口炎（包括口腔溃疡）、消化不良和便秘，有报道胃肠道出血可能与粘膜炎和/或血小板减少有关。
腹泻通常为轻或中度（WHO1/2级），可发生于雷替曲塞给药后任何时间，也有可能发生重度腹泻（WHO3/4级），且可能与并发的骨髓毒性尤其是白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）有关。可停止给药或根据毒性反应的等级降低剂量（见用法用量）。
恶心和呕吐通常为轻度（WH0O1/2级），常于用药一周内发生，可用止吐药治疗。
造血系统
可能与药物有关的不良反应为白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）、贫血和血小板减少（发生率分别为22％、18％和5％），可单独发生或同时发生，这些反应通常为轻到中度（WHO1/2），于用药后第1或2周内发生，第3周前恢复。也有可能发生重度（WHO3/4级）白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）和WHO4级的血小板减少，可能会危及生命或致命，尤其与胃肠道毒性反应同时发生时。
肝脏
常见AST和ALT的可逆性升高（发生率分别为16％和14％），当这些变化与潜在的恶性肿瘤的进展无关时，通常表现为无症状和自限性。其他较少见的不良反应包括体重下降、脱水、外周性水肿、高胆红素血症和碱性磷酸酶升高。
心血管系统
据报道，在治疗晚期结直肠癌临床试验中一些患者出现心律和心功能异常，包括窦性心动过速、室上性心动过速到房颤和充血性心衰。使用雷替曲塞治疗的患者心律及心功能异常的发生率分别为2.8％和1.8％，而对照组患者的发生率分别为1.9％和1.4％。由于多数异常与潜在的情状如败血症及脱水同时发生，且治疗前超过三分之—的患者已发生心血管异常，故不能确定与给药间的因果关系。
肌肉骨骼和神经系统
小于2％的患者可发生关节痛和张力过强（通常为肌痉挛）等不良反应。
皮肤、附件和特殊感官
皮疹较为常见（发生率14％），有时伴有瘙痒，其他较少见的反应有脱皮、脱发、出汗、味觉异常和结膜炎。
全身
乏力最为常则（发生率49％）和发热（发生率22％），通常为轻到中度，在用药一周内发生，且可逆。有可能发生重度乏力并伴有身体不适和流感样症状，其他较少见的反应为腹痛、疼痛、头痛、蜂窝织炎和败血症。
以下为临床试验中结直肠癌患者使用雷替曲塞治疗时发生率为2％或以上可能与药物有关的不良反应。
表1结直肠癌临床试验中使用3mg/m2雷替曲塞治疗的患者发生率至少为2%的下药物相关的的不良事件
5-FU-LV为5-氟尿嘧啶和亚叶酸
*这些值为2项临床试验结果（IL/002和IL/003研究），如按4项临床试验计算发生率则低于2%。
下表为至少2%患者发生的WHO3/4级不良事件的发生率
表2 WHO3/4级不良事件（发生率2%或以上）
a：“n”为患者总数b：此不良反应没有报道
下表列出在4项结直肠癌临床试验中报道中的严重不良事件数量，包括将住院治疗作为严重不良事件的标准。参加这些临床试验的患者中总计有37%的患者经历过1次包括住院治疗的严重不良事件。
表3 1694IL/0002C、1694IL/0003、1694IL/0010和1694IL/0012
临床试验中将住院治疗作为严重标准的SAEs件数
a：“n”为患者总数b：SAE为严重不良反应事件
（二）国内临床试验信息
在国内进行了一项多中心，随机盲法、阳性药物平行对照的临床研究，评价注射用雷替曲塞（3mg/m2）联台奥沙利铂（13mg/m2）（21天重复）与5-FU/CF（375mg/m2/200mg/m2）联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）比较治疗局部晚期或转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。本试验入组患者216例，试验组113例。分析安全集（SS）214例，试验组112例。
国内临床试验显示本品联合奥沙利铂的不良反应主要包括恶心、呕吐、乏力、腹泻、中性粒细胞减少、贫血，血小板减少、转氨酶升高等，试验组粒细胞减少的发生率高于对照组，但两组因粒细胞缺乏所致的剂量调整无明显差别，两组使用升白药物患者的比例相当，未发生与粒细胞减少相关的严重不良事件。转氨酶升高多为I/II度，无症状且可逆。与对照组相比III/IV度转氨酶升高的发生率两组间无明显差别。
试验组与对照组相比，恶心（57.1％/75.5％，P＝0.006）、呕吐（37.5％/60.8％，P＝0.001）的发生率明显降低。
国内临床试验中本品联台奥沙铂用药所产生的不良事件及发生率见下表。
表4国内临床试验中本品联合奥沙利铂用药所产生的发生率至少2%的不良事件及发生率
注：以上为不分任何因素（包含奥沙利铂）所致的发生率至少为2%的全部不良事件。
孕妇、治疗期间妊娠或哺乳期妇女禁用。在使用本药之前，应排除妊娠可能。（见孕妇哺乳期妇女用药）重度肾功能损害者禁用。
1、本品须由掌握肿瘤化疗并能熟练处理化疗相关的毒性反应的临床医师给药或在其指导下使用。接受治疗的患者应配合监护，以便及时发现可能的不良反应（尤其是腹泻）并处理。
2、与其他细胞毒性药物一样，造血功能低下、一股状况差、既往经放疗者慎用。
3、老年患者更易出现毒性反应，尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎），应严格监护。
4、本药部分经由粪便排（见药代动力学），因此轻度到中度的肝功能损害者应慎用，而重度肝功能损害者不推荐使用。
5、夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。
6、无药液外渗的临床经验，但动物试验时药液外渗无明显刺激性反应。
7、雷替曲塞系细胞毒性药物，药物配制及操作按同类药物常规进行。
8、此前使用5-氟尿嘧啶治疗方案疾病仍然进展患者可能会对雷替曲塞产生耐药。
夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。
孕妇、哺乳期妇女或治疗期间妊娠者禁用。用药前需排除妊娠。
生殖试验显示雷替曲塞司损害雄性大鼠生殖力，停药3个月后恢复。雷替曲塞可致孕鼠出现死胎和胚胎畸形。
本药在儿童中使用的安全性和有效性尚未确立，暂不推荐。
参照成人的用法用量，但同其他细胞毒药物一样，本药应慎用。老年患者更容易出现毒性反应。应对不良反应尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）进行严格监护。
0. 临床尚未发现特殊的药物相互作用，与叶酸、亚叶酸及包含这些成分的维生素制剂合用会降低药物作用。所以在使用本药前和使用本药期间禁用此类药物。
雷替曲塞的蛋白结合率为93％，有可能与其他蛋白结合率高的药物发生相互作用。但体外试验未发现与华法令有相互作用。研究显示，肾小管主动分泌能促进雷替曲塞经肾排泄，提示本药有可能与其他主动分泌的药物如非甾体抗炎药（NSAIDS）发生相互作用。但目前临床安全性试验未发现接受雷替曲塞治疗并伴随使用NSAIDS、华法令及其他常用药物时出现明显相互作用。
目前尚无确切有效解毒剂。一旦超量使用可考虑使用亚叶酸治疗。根据经验，每6小时静脉注射5mq/m2亚叶酸，越晚使用亚叶酸效果越差。
超量用药预期不良反应容易扩大。应仔细监测有关胃肠道和血液学的毒性征兆并有针对性采取措施治疗。
（一）国外临床试验
雷替曲塞治疗晚期结直肠癌进行了4项关键的有效性试验研究：1项在177例患者（试验002）中进行的II期无对照研究，3项分别在439例（试验003）、427例（试验0010）和495例（试验0012）患者中进行的雷替曲塞与氟尿嘧啶/亚叶酸钙的III期对照研究。其中3项对照试验中，2项试验结果显示雷替曲塞与氟尿嘧啶/亚叶酸钙在生存期方面无统计学差异，1项试验结果显示有显著性差异（p=0.01）并支持联合使用氟尿嘧啶加亚叶酸钙。根据所有临床试验中的客观缓解率结果来看，单用雷替曲塞与氟尿嘧啶/亚叶酸钙相似。
下表为4项研究中心疗效结果的总结。
TTP=肿瘤进展时间，CF＝亚叶酸钙
所有患者均为晚期结直肠癌一线治疗患者，因此无法获得使用氟尿嘧啶加亚叶酸钙无效而使用雷替曲塞作为二线治疗晚期结直肠癌的有效性数据。
0010试验中中位生存期为9.7个月，小于氟尿嘧啶加亚叶酸钙组中位生存期（12.7个月），产生这种结集的混杂但非决定性的可能因素为：
1．试验中的雷替曲塞高剂量组（4mg/m2）的早期中止导致在推荐的临床试验中对雷替曲塞用药更为慎重。
2．与雷替曲塞治疗相比，北美地区对氟尿嘧啶加亚叶酸钙联合用药方案更为经验。
3．氟尿嘧啶加亚叶酸钙联合用药与雷替曲塞的用药周期不同，与雷替曲塞组比较，更高比例的患者在进展期以外继续使用氟尿嘧啶加亚叶酸钙联台治疗。
在0010试验和00120试验中，雷替曲塞组患者的中位进展时间（TTP）小于接受氟尿嘧啶加亚叶酸钙组患者。值得注意的是，与氟尿嘧啶加亚叶酸钙的4或5周治疗方案比较，对于3周治疗方案的雷替曲塞组患者的疾病评估更为频繁，从而使雷替曲塞组患者更早得到观察，并更经常地为早期临床进展的评估提供机会。
（二）国内临床试验
在国内采用多中心、随机盲法、阳性药物平行对照的方法，评价注射用雷替曲塞（3mg/m2）联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）治疗局部晚期或转移复发性结直肠癌患者的疗效和安全性并与5-FU/CF（375mg/m2/200mg/m2）联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）治疗相比较。
本试验入组患者216例，试验组113例。分析安全集（SS）214例，试验组112例；FAS集和PP集均为203例，试验组103例。
结果显示试验组相对照组肿瘤客观有效率（按WHO实体瘤近期客观疗效标准CR+PR）分别为29.1％和17.0％。其中初治病例中试验组和对照组的有效率分别为28.8％和20.8％（P＝0.3368）复治病例中试验组和对照组的有效率分别为29.4％和12.8％。
国内上述联合用药的临床研究结果仅提供了该联合方案初步临床安全有效信息，目前尚无国内晚期结直肠癌患者单用本品的临床研究资料，结合国外大型本品单药临床试验结果考虑，可基本提示本品单药的临床安全性和有效性，申报单位承诺上市后进行本品单药用于不能耐受或不适合5-Fu/亚叶酸钙冶疗的晚期结直肠癌患者的临床研究。
药理作用：
雷替曲塞为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸台酶（TS）。与5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接的和特异性的TS抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐（TTP）合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必须核苷酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存细胞中，发挥更强TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸盐通过增强TS抑制能力、延长抑制时间而提高其抗瘤活性。但其在正常组织中的贮留可能会使霉性增加。
毒理研究：
急性毒性：小鼠和大鼠的LD50分别为＞500mg/kg和875-1249mg/kg。小鼠在≥750mg/kg剂量日可导致中毒死亡。
重复给药毒性：大鼠连续1个月及6个月间隔给药研究发现其毒性完全与药物的细胞毒作用有关。
主要靶器官为胃肠道、骨髓和睾丸。在犬中进行了相同的试验研究，犬的靶器官与大鼠相同，但出现毒性反应的血浆药物水平明显低于预期临床水平。剂量蓄积现象与临床使用相似，仅诱发药理作用相关的组织增生。此外，在犬30天重复给药实验中观察到了心血管变化（心动过缓），该反应机制尚不清楚。
遗传毒性：在细菌回复突变试验（Ames）、E．coli或中国仓鼠卵巢细胞基因突变试验中，雷替曲塞无诱导突变作用，在体外人淋巴细胞试验中，雷替曲塞引起染色体受损增加，在体外的人结肠（HCT-8）癌细胞试验中可引起单链DNA断裂增加。经加入胸腺嘧啶脱氧核苷可得到改善，说明雷替曲塞为抗代谢药物。大鼠体内微核试验显示雷替曲塞在细胞毒剂量水平可引起骨髓的染色体损伤。
生殖毒性：试验显示雷替曲塞可损害雄性大鼠生殖力，停药3个月后恢复。雷替曲塞可引起孕鼠出现死胎和胚胎畸形。
致癌性：雷替曲塞的致癌性尚未进行评价。
国外临床研究资料显示，患者注射3mg/m2霄替曲塞，药物浓度与时间呈三室模型。注射结束时浓度达最高峰，然后迅速下降，之后进入慢消除相。静脉注射3mg/m2雷替曲塞主要药代动力学参数如下，根据27名肿瘤患者静脉输注雷替曲塞15分钟进行计算：
CL、CLr和Vss均为按实际体重校正后的结果。
表解：Cmax：血药浓度峰值
AUC：血药浓度-时间曲线下面积
CL：清除率
CLr：肾清除率（n＝9）
Vss：稳态分布容积
t1/2β：第二相半衰期
t1/2γ：消除半衰期
表中括号内数据为变异系数（CV%）。
最初分布相（α）的t1/2α约为10分钟，反映雷替曲塞在体内的分布变化非常迅速，由于时间短，这项测定结果的可靠性不如t1/2β和t1/2γ，消除相半衰期t1/2γ也即最长半衰期代表了药物从体内清除的速率。
虽然患者间存在一些差异，雷替曲塞的平均最大浓度在1.6～3mg/m2剂量范围内成比例地增加。
在临床剂量范围内雷替曲塞的C max与用药剂量呈线性关系。肾功能正常者3周间期连续用药血浆中无明显药物蓄积。除在细胞内被聚谷氨酸化外，雷替曲塞不被代谢，主要以原形经尿排出（400%—50％）。10天约15％雷替曲塞经粪便排泄。观察期间碳-14标识的雷督曲塞约一半没有回收到，即部分（以聚谷氨酸盐的形式）贮留于组织中。29天红血球中检测到微量放射标记。
性别、年龄对雷替曲塞药代动力学参数无影响，儿童药代动力学尚无研究。初步研究显示肝损伤患者用药雷替曲塞的清除率降低，但降低程度尚未明确。轻到中度的肝功能不全患者血浆清除率下降低于25％。轻到中度的肾功能不全（Cr：25～65mI/min）者血浆清除率明显下降（约50％）。
密闭，在凉暗处（避光且不超过20℃）保存。
玻璃管制注射剂瓶装，1瓶/盒盒25瓶/盒。
24个月。
YBH08252009
国药准字H20090325
南京正大天晴制药有限公司