二期梅毒疹由于其形态多样，因此容易与很多皮肤病混淆。梅毒性斑疹需与玫瑰糠疹、银屑病、白癜风、花斑癣、药疹、多形红斑、离心性环状红斑等鉴别。梅毒性丘疹、斑丘疹和扁平湿疣需要与体癣、毛发红糠疹、尖锐湿疣等鉴别。梅毒性脓疱疹与各种脓疱病，如脓疱疮、聚合性痤疮等鉴别。
梅毒引起的皮肤瘙痒的初期表现，是在手心或者足掌上起红色的斑点。这种红色斑点一般是一种散开或散布的，不会引起任何的瘙痒和痛苦。大部分的红斑都伴随着少量的鳞片和脱落。梅毒的皮疹往往是第二阶段的。
除梅毒初期的皮疹之外，一些患者还会出现肛周的扁平湿疣，典型的是扁平的疣体，其外表湿润，没有明显的症状。所以，在梅毒的皮疹中，如果在早期就能察觉到这种变化，那么到了医院是非常重要的。
手臂梅毒疹的特征可能是颜色鲜艳，呈环状或椭圆等。
梅毒疹的颜色一般是暗红色或鲜红色，按压不会退色，大部分患者的梅毒疹分布在掌跖，位于掌心，可以是环状，也可以是椭圆。随着病程的延长，梅毒疹的数量可能会越来越多，对患者的外在美观度会产生明显的影响，因此可以采取激光、冷冻等物理方式治疗。
梅毒疹特征为小的淡红色丘疹，后逐渐长大，表面呈凹凸不平的柔软乳头样病变，有的呈菜花状，根部可有蒂，表面湿润，有分泌物浸渍可呈灰白色，污灰色或红色。时间较久者表面可有糜烂渗液，时有痒感而搔抓，可继发细菌性感染，表面出现脓性分泌物，有臭味和疼痛。
早期的梅毒病人没有接受过抗梅毒的药物，自身的免疫力也比较差，所以梅毒从下疳进入血液，然后在皮肤的细小毛细孔中传播。
不单单是在肌肤上，也可以在粘膜上发现。梅毒疹触感坚硬，好象是皮肤内部，有明显的皮疹，没有或没有任何的感觉。这种疾病发展的很慢，可以反复发作，有逐渐消失的倾向，愈合后不会留下疤痕，对身体的损害也不大。
皮肤初发时为淡红色，渐呈暗红色或古铜色，不痛、不痒、皮疹大小不一、数目较多、对称分布、孤立而散在，多发生于胸部、腹部、躯干侧面与背部，但面部很少发生。大都是对称分布的。