斯蒂芬·普斯特教授

遗传性小脑共济失调(SCA)是一组具遗传异质性和表型异质性的疾病，鲜有治疗手段。其中，SCA1、2、3、6型因同为CAG重复序列异常扩增后产生polyQ沉积而致病，故被统称为退化性小脑共济失调。美国犹他大学的斯蒂芬·普斯特(StefanM.Pulst)教授以SCA2为例，向大家展示如何从分子诊断实现向治疗手段的跨越。

    SCA2作为SCA的一种亚型，呈常染色体显性遗传，具有“遗传早现”现象。SCA2由ATXN2基因突 变引起，临床表现众多，除经典的行走不稳、构音障碍等小脑症状外，还可出现眼球扫视变慢、肌痉挛、周围神经病等，甚至出现特殊表型，例如左旋多巴反应性帕 金森病及肌萎缩侧索硬化。为进一步证实ATXN2基因的致病性，Pulst教授首先引入第一个动物模型――ATXN2基因突变(Q127)小鼠，观察发现 小鼠的小脑浦肯野细胞因转录谱失调出现异常放电，进而逐步凋亡。第二个动物模型为ATXN2敲除小鼠，基因敲除后小鼠小脑发育正常。从而明确了SCA2系 ATXN2基因突变所致，而突变类型为功能获得型(gain-of-function)，故理论上直接干预或减少此基因的表达或能改善SCA2症状。研究 采用反义核苷酸(ASO)降低细胞内ATXN2mRNA水平，减少ATXN2编码蛋白表达。结果表明，经ASO治疗后浦肯野细胞的异常放电逐渐停 止;ATXN2突变小鼠在治疗后进行旋转式跑步系统评估，运动功能也得到显著改善。提示ASO可能是退化性小脑共济失调很有希望的治疗手段之一。

    该研究从分子诊断出发，引入动物模型，大胆假设，干预后从多个层面评估疗效，为遗传性疾病治疗方法的研究提供了一个很好的参考。