脑出血(intra cerebral hemorrhage,ICH)后幸存患者始终面临ICH复发的风险，由于这些患者通常存在需要进行治疗的缺血性卒中危险因素，因此也面临缺血性卒中的风险。有鉴于此，在对这些患者进行卒中二级预防时，不可避免地需要进行包括抗血小板药在内的抗栓治疗，这无疑使医生在制定预防策略时陷入两难：进行以阿司匹林为代表的抗血小板治疗可能会增高ICH复发风险，而不进行这种治疗则有可能发生缺血性卒中。例如，当遇到1例存在认知损害并因短暂性脑缺血发作（transient ischemic attacks,TIA)而接受阿司匹林治疗的81岁女性，突发头颅CT扫描证实的左侧颞叶ICH且MRI检查发现脑微出血（cerebral micro bleeds,CMBs)时，是否可在ICH发病后坚持（或重启）抗血小板治疗呢？不同学者的意见并不一致。
一、ICH发病后可坚持抗血小板治疗——支持者的观点
Al-Shahi Salman和DennisC认为，至少有4个理由支持类似本例患者在ICH发病后可坚持抗血小板治疗。
首先，就有TIA史的高龄患者而言，采用阿司匹林进行血管病的二级预防可使全部严重血管事件、全部卒中和冠状动脉事件显著减少，并可抵消颅内出血风险的无显著意义增高，即其风险效益比是可以接受的。因此，理应对有TIA史的患者进行阿司匹林抗血小板治疗。
其次，并不能肯定服用阿司匹林对此例患者的ICH发病究竟起了多大作用。虽然不可否认年龄相关性小血管病为ICH的病因，但其同时也是TIA、认知能力减退和CMBs的基础。相反，并不清楚阿司匹林究竟是本例患者ICH的直接病因，或仅仅是促发因素之一。诚然，ICH最为有效的二级预防方法是降低血压，因此应开始服用抗高血压药。但重启阿司匹林治疗安全吗？在缺乏随机对照试验证据的情况下，这的确是一个两难的问题。然而，一项针对另一种出血情况进行的随机对照试验对消化性溃疡出血后继续服用阿司匹林的影响进行了探讨，结果显示，虽然消化性溃疡出血风险出现非显著性增高，但全因性死亡却显著减少。Al-Shahi Salman和Dennis认为，这项试验至少提供了服用阿司匹林相对安全的佐证。
再次，观察性研究显示，ICH后服用阿司匹林并不会显著增高有症状ICH风险。至少有3项观察性研究针对这一问题进行了探讨。Chong等的研究显示，在任何ICH发病后重新开始阿司匹林治疗的患者全部血管事件（缺血性和出血性）减少一半：阿司匹林组血管事件发生率为52/(1000例年），而非阿司匹林组为113/(1000例年）（P=0.04)。针对这些研究进行的单变量分析显示，在ICH发病后重启阿司匹林治疗不会显著增高ICH复发风险。一项研究对104例脑叶ICH患者（与本例患者相似）随访3年，期间共发生29例复发性ICH，多变量分析显示在ICH发病后服用阿司匹林与ICH复发相关[校正风险比（hazard ratio,HR)3.95，95%可信区间(confidence interval,Cl)1.6~8.3]，但这种相关性主要源于CMBs的增加。更为重要的是，这项研究的多变量模型可能存在过度拟合，有可能夸大了服用阿司匹林与ICH复发风险之间的相关性，因此需要其他试验加以验证。而且，根据常规标准，服用阿司匹林或许会增高脑叶ICH后ICH复发风险，但其影响程度不足以超过偏倚或混杂因素的影响。
最后，鉴于观察性研究均未显示显著的有害影响，因此不能排除重新开始阿司匹林给这例患者带来的潜在益处。有证据提示，在不同医院的临床实践中，ICH发病后重启抗栓治疗的患者比例存在差异，而且不能用患者特征来解释。因此，要解决这个两难的问题，迫切需要进行相关随机对照试验。可喜的是，在英国进行的重启或终止抗栓治疗随机试验（Restart or Stop Antithrombotics Randomised Trial,RESTART)已经启动。该试验旨在调查CMBs与重启抗血小板治疗的相互作用，目前已在89家医院登记了70例受试者。
总之，在缺乏能指导临床实践的随机对照试验证据的情况下，Al-Shahi Salman和Dennis赞成对类似本例的患者重启阿司匹林治疗，理由是对此类患者有益。
二、脑叶ICH发病后应终止阿司匹林治疗——反对者的意见
Falcone和Rosand指出，自发性ICH的治疗结果始终令人失望，不仅病死率高（40%)，而且多达50%的幸存者遗留严重残疾。更为遗憾的是，ICH幸存者始终面临ICH复发的巨大风险。对于在服用阿司匹林期间发生脑叶ICH且存在CMBs的患者（例如本例患者），Falcone和Rosand认为应终止阿司匹林治疗，理由是继续抗血小板治疗很可能对患者有害。
首先，不同部位ICH的病因存在差异。幕上深部结构（基底节和丘脑）ICH以长期高血压导致深穿支慢性血管损伤为主要病因，而脑叶ICH(尤其是老年脑叶ICH)通常提示与脑淀粉样血管病(cerebr alamyloid angiopathy,CAA)有关。虽然确诊CAA的金标准是活体脑组织或尸解病理组织学检查，但建立在临床和放射学参数基础上的波士顿标准允许做出CAA的临床诊断。本例患者单纯表现为有症状脑叶ICH，结合其年龄和MRI显示存在CMBs，高度提示可能为CAA相关性ICH。
其次，澄清本例患者CMBs的部位十分重要，因为脑叶CMBs通常与CAA相关，而深部CMBs则缺乏这种相关性。假如本例患者的CMBs位于脑叶，则其ICH病因很可能为CAA。在本例患者的既往史中，认知损害更支持其很可能为CAA相关性ICH。
综合上述分析，Falcone和Rosand认为本例患者终止阿司匹林治疗可能更好。CAA作为本例脑叶ICH的可能病理学基础，意味着其不太可能从抗血小板治疗中获益。虽然大量证据提示CAA可导致缺血性和出血性卒中，但并无支持抗血小板药能有效预防CAA相关性缺血性卒中的强有力证据。相反，更强烈的证据提示抗血小板药可能给此类患者带来伤害。与深部ICH相比，脑叶ICH幸存者面临的ICH复发风险更高。一项对207例ICH幸存者进行的研究显示，脑叶ICH患者2年复发风险为22%，而深部ICH患者仅为4%。另一项分析显示，阿司匹林治疗会使确诊或高度疑似CAA患者的ICH复发风险增高4倍。此外，有研究表明，在ICH发病前曾经服用阿司匹林的患者基线血肿体积增大27%，而后者是脑叶ICH患者临床转归的最有效预测因素。因此，Falcone和Rosand认为，本例患者接受抗血小板治疗不仅会增高ICH复发风险，而且一旦出现ICH复发，其后果可能更加严重。
Falcone和Rosand建议，应遵循“无害优先血性卒中(primumnonnocere）”原则。本例患者已存在认知损害，而且接近美国女性的平均预期寿命，其ICH发病后遗留严重残疾的风险高达50%。让其暴露于阿司匹林不仅可能会增高复发风险，而且倘若再次发生ICH，还可能会导致临床转归恶化。在这种情况下，除终止阿司匹林治疗外，Falcone和Rosand主张应严格控制血压，因为血压过高同样会增高CAA相关性ICH的复发风险。
三、阿司匹林治疗疑似CAA相关性ICH患者时需个体化——其他观点
Selim和Molina认为，本例患者的情况其实很简单，其发生脑叶ICH的最可能病因是CAA。因此，具体的问题应是疑似CAA患者服用阿司匹林安全吗？因为CAA以血管壁内淀粉样蛋白沉积并引起血管壁变性为特征，更易发生破裂和出血。
高血压性ICH患者应长期服用阿司匹林已达成共识，但CAA患者（尤其是罹患ICH的患者）是否应用阿司匹林一直存在争论。为了证实本例患者不用阿司匹林或许更好，Falcone和Rosand引用了2项观察性研究的证据，一项显示脑叶ICH幸存者的ICH复发风险非常高，另一项的多变量分析显示与服用阿司匹林相伴的是ICH复发风险增高4倍。然而，Selim和Molina注意到，尽管第1项研究队列中在ICH发病后服用阿司匹林的患者比较多，但与脑叶ICH后幸存患者的ICH复发风险增高并无肯定的相关性（HR0.8，95%CI0.3-2.3；P=0.73）；而第2项研究的单变量分析显示，在ICH发病后服用阿司匹林与脑叶ICH复发无关。因此，Salman和Dennis认为，上述2项研究所发现的相关性可能存在夸大。尽管Salman和Dennis不否认CAA是ICH的重要病因，但他们同时强调CAA未必会导致ICH，而且CAA患者发生的ICH并非总是由CAA所致。
反对进行抗栓治疗的另一个理由是本例患者存在可能以CAA为病理学基础的CMBs；而在服用阿司匹林的个体中，CMBs的患病率高于未服用阿司匹林者。但是，Selim和Molina注意到，这一观点是基于非前瞻性横断面研究结果提出的，由于此类研究容易受到适应证混杂的影响，难以澄清其因果关系。事实上，虽然早期汇总分析提示服用阿司匹林与ICH风险增高相关，但这种增高的风险似乎很低（阿司匹林治疗10000例患者可增加12例出血性卒中）。另一方面，目前始终缺乏针对CAA患者服用阿司匹林与ICH复发风险的基于人群的前瞻性随机试验资料。
面对上述诸多不确定性，究竟应如何去治疗类似本例的患者呢？Selim和Molina同意应严格控制血压使ICH复发风险降至最低的观点。而对于为了避免可能的伤害应终止阿司匹林治疗或主张应重启阿司匹林治疗以便更有效地进行二级预防的争论，应以前瞻性试验为背景。因此，他们支持应登记类似的患者进行前瞻性研究。
Selim和Molina认为，在强调CAA与ICH复发风险相关性的同时，不能忽视临床危险因素在CAA患者总体ICH复发风险中的可能作用。现有的证据表明，某些临床危险因素对携带载脂蛋白Eε2等位基因的CAA患者影响可能更大。虽然CMBs的存在和数量可能会增高阿司匹林服用者ICH复发风险，但现有的资料并不支持这一观点。尽管现有的资料支持应限制CAA患者服用阿司匹林，但这种支持不具压倒性。因此，Selim和Molina主张应谨慎权衡阿司匹林治疗不同CAA患者的风险与效益比，即重启阿司匹林治疗带来的出血风险应大于终止阿司匹林后的缺血性卒中风险，反之亦然。反观本例患者，提示应重启阿司匹林治疗的唯一线索是TIA史。但不应忘记，在CAA背景下发生的短暂的局灶性神经功能缺损更多是由出血（尤其是脑表面铁沉积或大脑凸面蛛网膜下腔出血）引起的局灶性性发作，而非TIA。尤其重要的是，CAA患者发生TIA更可能预示着面临有症状ICH的高危风险。倘若属于上述特殊情况，让患者服用阿司匹林或许不具备有利的风险/效益比。相反，如果患者同时存在高血压、心脏病或高脂血症等其他危险因素，则Selim和Molina将推荐服用阿司匹林。Selim和Molina承认，目前尚缺之阿司匹林剂量和其他常用抗血小板药（如氯吡格雷和Aggrenox)对CAA患者ICH风险影响的充分评价，亟需进行基于人群的大样本前瞻性随机对照试验，以指导疑似CAA患者的抗血小板治疗。
四、结语
由于缺乏前瞻性随机对照试验，有关在ICH发病后，尤其是基线MRI显示CMBs的ICH幸存者是否应继续或重启以阿司匹林为代表的抗血小板治疗依然有许多问题没有答案。首先，并不清楚在ICH发病后继续或重启抗血小板治疗是否有益。Flynn等对417例ICH幸存患者出院后应用抗血小板药与预后事件进行了随访分析。结果显示，这些患者的继发性缺血事件（缺血性卒中和心肌梗死）比复发性ICH更多见。在该研究中，总共120例（28.8%)患者在出院后2d~7.5年（中位数14.8个月)时开始抗血小板治疗，其缺血性卒中和心肌梗死风险显著降低，而ICH复发风险并未显著增高（HR1.07，95%CI0.24~4.84)，提示抗血小板治疗带来的预防缺血事件的益处可能超过ICH复发风险的增高。然而，最近由Gathier等对一个小样本抗凝治疗相关性ICH患者队列进行的随访表明，不论是重启抗凝治疗，还是开始抗血小板治疗，均有导致包括ICH在内的任何卒中风险增高的趋势。不过，该研究结果不具有做出临床推荐的效力，需要增加样本量进一步研究。
其次，接受抗血小板治疗的患者是否易发生CMBs需要澄清。一项汇总分析显示，不同研究的结果存在矛盾。例如，基于社区的大样本鹿特丹研究显示，抗血小板治疗会显著增高CMBs风险。针对ICH患者进行的研究显示，服用阿司匹林者深部CMBs风险显著增高（OR2.160，95%CI1.050~4.443)。不过，也有许多研究显示抗栓治疗并不会显著增高CMBs风险。最近，日本的一项研究显示，尽管服用阿司匹林与CMBs显著增高相关，但这种相关性在校正高血压后消失。
再次，在抗栓治疗的背景下，基线CMBs阳性患者ICH风险是否更高同样没有答案。为了澄清这一问题，Soo等对接受单一抗栓药治疗（主要为抗血小板药）的908例急性缺血性卒中患者随访26个月发现，基线CMBs阳性患者后来发生ICH的比率(4.4%，11/252)显著高于基线CMBs阴性患者(0.6%，4/656；P<0.001)。然而，近期由Kwa等完成的一项研究则得出了不同的结论，对397例TIA和小卒中患者进行为期3.8年的随访显示，虽然抗凝或抗血小板治疗可使基线CMBs阳性患者的卒中风险进一步增高，但有症状ICH风险的增高并未达到统计学意义。不过，早期研究显示，在抗凝或抗血小板治疗的背景下，ICH发生率会随着CMBs数量的增多而增高：CMB=0个时为0.6%、CMBs=1个时为1.9%、CMBs=2-4个时为4.6%、CMBs>5个时为7.6%(P<0.001)；同时，ICH相关性死亡风险也呈这种趋势，分别为0.6%、0.9%、1.5%和3.8%(P=0.054)。进一步分析显示，当CMBs>5个时，过高的出血风险(7.6%)将会超过益处，且ICH相关性死亡风险（3.8%)也超过缺血性卒中复发相关性死亡风险（1.3%)。此外，最近Charidimou等对来自10项队列研究共3067例患者进行种族分层（亚洲人群与西方人群）后发现，CMBs与亚洲人群ICH显著相关（OR10.43，95%C14.59~23.72)，而与西方人群的相关性仅具临界意义(OR3.87，95%CI0.91-16.4；P=0.066)。相反，CMBs与西方人群缺血性卒中复发风险相关，而与亚洲人群无关。这提示，基线CMBs阳性与ICH风险的相关性存在种族差异，进行抗栓治疗时需予考虑。
总之，越来越多的证据表明，CMBs意味着存在出血倾向并会增高ICH风险。抗栓治疗可能会增高与CMBs相关的出血风险，尤其是存在ICH高危风险倾向的患者（如多发性CMBs和亚洲人群）。在制定治疗决策时，应将ICH的其他危险因素考虑在内，如高龄、未经控制的高血压、糖尿病、肾功能和小血管病变(尤其是CAA)。Wang等认为，在选择抗栓药时必须权衡风险效益比，“无害优先”原则更适用于面临最高风险的患者。随着更深人和更有针对性的随机试验的完成以及先进神经影像学技术的广泛应用，相信会有助于对ICH发病后是否应该进行抗血小板治疗的认识，进而优化这些患者的二级预防。
