在2015圣安东尼奥乳腺癌大会上公布的Ⅲ期临床试验，BELLE-2研究的数据显示：PI3K抑制剂buparlisib在携带PIK3CA突变 的内分泌治疗耐药的晚期乳腺癌患者中，具有一定的疗效。在PIK3CA突变组中，PFS延长了1倍多。然而buparlisib的毒性非常大，从而限制了 治疗的完成。

据2015圣安东尼奥乳腺癌大会上BELLE-2研究公布的数据，对于内分泌治疗耐药的HR+/HER2- 的晚期乳腺癌患者，PI3K抑制剂buparlisib（BKM120）+氟维司群治疗比单用氟维司群治疗延长了1.9个月的无进展生存（PFS）。

在 该Ⅲ期临床试验中，BKM120+氟维司群组（BKM120组）中位PFS为6.9个月，而安慰剂+氟维司群组（对照组）中位PFS为5.0个月 （HR=0.78；95%CI 0.67-0.89；P<0.001）。在由循环肿瘤DNA（ctDNA）检测确定的PIK3CA亚组中，BKM120的获益更高。该组中的PFS 数据，BKM120组 vs. 对照组（下同）为7.0个月 vs. 3.2个月（HR=0.56；P<0.001）。

“BELLE- 2研究达到了主要终点：在前期AI治疗发生进展的HR+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌患者群中，buparlisib+氟维司群延长了PFS，”研究主要作者，René Gauducheau癌症研究中心的Mario Campone博士介绍道，“由ctDNA检测出的携带PIK3CA的患者接受氟维司群单药治疗结果很差，而buparlisib+氟维司群方案则达到了 具有临床意义的PFS改善。”

研究共入组了1147位HR+/HER2-的局部晚期或转移性的绝经后乳腺癌患者，随机分配至BKM120组（n=576）和对照组（n=571）。每组中氟维司群给药量为每天500mg，BKM120给药量为100mg每天。

所有入组患者均在接受芳香化酶抑制剂（AI）治疗后发生了进展，28%在试验之前接受了针对转移性肿瘤的化疗。大部分患者对最初的内分泌治疗敏感（69%），患者的ECOG PS评分主要为0-1（98%），61%的患者伴有内脏疾病。

研究的主要终点为整个群体的PFS以及携带PIK3CA和/或PTEN缺失亚组的PFS。次要终点为总生存（OS），总缓解率（ORR）以及安全性。PIK3CA/PTEN检测使用的是组织包埋法，治疗前还进行了探索性的ctDNA液体活检。

在整个群体中，ORR为12% vs. 8%，临床获益率为44% vs. 42%。在PFS方面，Kaplan-Meier曲线在研究早期就分开了，并且持续到了第30个月。在2年的治疗间隔中，BKM120组的无进展率达到了将近18%，而对照组为10%。

“在 很多转移性乳腺癌的研究中都出现过这种较轻微的获益，然而当研究方案更早的应用于患者治疗时，比如辅助治疗，最终结果往往表现出很大的获益，”贝勒大学医 学院Dan L Duncan综合癌症中心的乳腺癌专家，C. Kent Osborne教授解释道，“我认为，尽管获益不高，但是这是PI3K抑制剂第一次表现出获益。我坚持认为这仍旧是一个重要的进展，为我们提供了更多的关 于内分泌治疗耐药后PI3K通路情况的信息。”

在包埋组织表现出PI3K激活的亚型（n=372）中，buparlisib表现出了改善PFS的趋势，但是并未达到统计学显著。中位PFS为6.8个月 vs. 4.0个月（HR=0.76；95%CI 0.60-0.97；P=0.014）。目前总生存数据尚未成熟。

在 通过液体活检ctDNA确定的PIK3CA亚型中，ORR为18.4% vs. 3.5%。临床获益率为47% vs. 32%。由液体活检确定的非PIK3CA突变的亚型中，两种治疗方案未观察到PFS差异（6.8个月 vs. 6.8个月；HR=1.05；P=0.642）。ORR为12% vs. 11%。临床获益率为43% vs. 50%。

“我 们的研究首次提示抑制PI3K通路可能会是内分泌治疗耐药的乳腺癌患者的一种可能的新方案。”研究的第一作者，纪念Sloan Kettering癌症中心首席医疗官，首席医师José Baselga 博士介绍道，“在携带PIK3CA突变的患者中，主要终点还是差异相当大的，buparlisib+氟维司群组的中位PFS达到了7个月，而安慰剂+氟维 司群组为3.2个月。”

在ctDNA确定PIK3CA突变亚组的两个治疗组中，存在相关失衡的可能性。从确诊到进入 研究的中位时间BKM120组为73.8个月，而对照组为51.3个月。此外，对照组中伴有内脏疾病的患者比例较高（60.9% vs. 68.1%），尤其是肺转移患者（27.6% vs. 37.2%）。然而，多因素分析显示内脏疾病和肺转移确实会影响研究终点。但是不管怎么说，通过多因素分析校正后的风险比与非校正的风险比在数值上是几乎 相等的。

“BELLE-2研究显示，通过循环DNA评估PIK3CA突变有助于找出能在PI3K抑制剂治疗中获益的患者，”Campone再次强调，“在血样中获得的循环DNA已经成为了一种具有足够敏感性的，可靠的，同时侵袭性最小的评估当前PIK3CA突变情况的方法。”

3/4 级不良事件（AE）发生率：77.3% vs. 32%。BKM120组中最常见的4级AE为谷丙转氨酶ALT升高（6.8%），谷草转氨酶AST升高（3.0%）以及抑郁（0.7%）。而最常见的3级 AE为ALT升高（18.7%），AST升高（15%），高血糖（15.2%），皮疹（7.7%），焦虑（4.9%），乏力（4.9%），抑郁 （3.7%），以及腹泻（3.7%）。

“由于AE而中断治疗降低了BKM120组的治疗持续时间，可能也限制了联用方案的疗效”，Campone解释道。

治疗中断的最常见原因是疾病进展和AE。在BKM120组中，13%患者由于AE中断治疗，而对照组中为2%。两组的治疗中死亡数据相似，均为12例。

“PI3K是一个正常细胞重要的功能性通路；因此，buparlisib的副作用很大也是之前就预料到的，”Baselga讲道，“我们希望在未来，新一代的PI3K抑制剂能够有更小的毒性。”

还 有一些评估更具特异性的PI3K抑制剂治疗乳腺癌的疗效研究正在进行中。Ⅲ期试验SOLAR-1研究目前正在评估PI3Kα特异性抑制剂 alpelisib（BYL719）联用氟维司群治疗内分泌治疗耐药的绝经后晚期乳腺癌患者的疗效。其中ctDNA对PIK3CA突变情况的检测是研究的 次要终点（NCT02437318）。

研究来自于：Baselga J, Im S-A, Iwata H, et al. PIK3CA status in circulating tumor DNA (ctDNA) predicts efficacy of buparlisib (BUP) plus fulvestrant (FULV) in postmenopausal women with endocrine-resistant HR+/HER2–advanced breast cancer (BC): First results from the randomized, phase III BELLE-2 trial. Presented at: San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-12, 2015; San Antonio, TX. Abstract S6-01.