证据显示，癌症免疫治疗在不久的将来会成为许多肿瘤患者的联合治疗的主要组成部分。有很多的免疫过程各种与不同的抗癌白细胞和和促癌白细胞有关。肿 瘤细胞利用许多策略来逃避免疫反应。肿瘤微环境可以帮助决定哪条免疫抑制通路激活后可以阻止抗肿瘤免疫。这些影响因素包括效应T细胞和骨髓细胞上的免疫检 查点受体，以及抑制性细胞因子和代谢物的释放。以这些通路为靶点的治疗方法，特别是以免疫检查点受体为靶点，可以在晚期癌症患者（包括黑色素瘤患者）中诱 导持久的抗肿瘤反应。

然而，很多患者对单一治疗的反应不佳，需要其它的治疗策略来获得更优的治疗效果。这些策略包括消减肿瘤细胞数量来刺激 肿瘤抗原释放和激活抗原提呈细胞（APC）功能，利用佐剂增强APC的作用，利用药物增强效应细胞活性。11月24日发表在Nat Rev Clin Oncol上的一篇综述探讨根据肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1表达来对肿瘤微环境进行分层，以及这种分层是如何实现针对不同的肿瘤微环境而设计采 用最佳的联合癌症治疗方法。

研究要点

以程序细胞死亡蛋白1（PD-1）和它的配体PD-L1为靶点的抗体在很多类型的癌症中均显示出临床活性，将会成为未来癌症治疗的免疫治疗骨架。

● 根据是否存在肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1表达，可以将癌症分为4种类型。 I型：PD?L1 阳性，有TILs，表明驱动适应性免疫耐药；II型肿瘤： PD?L1阴性，没有TILs，表明免疫无知的；III型：PD?L1 阳性，没有TILs，表明内源性诱导；IV型：PD?L1 阴性，存在TILs，表明其它抑制通路对改善免疫耐受起作用。

●人类肿瘤的异质性明显，容易对单一治疗产生临床耐药；临床前研究已经显示，有效的抗肿瘤策略必须同时对不同的靶标进行重点抗击。

●联合治疗中的关键点包括消除免疫抑制、诱导免疫原性癌症细胞死亡、增强抗原呈递或辅助性，以及诱导免疫效应细胞的活性和生存。

●近期科学家对外显子组测序数据进行研究分析，以识别来自患者的肿瘤独特的新抗原图谱，这些研究结果可以指导未来用于联合治疗的个体化疫苗设计。

●有很大一部分患者的肿瘤“免疫无知”，目前科学家认为这些患者无论用当前的何种干预方法，预后均较差，而这些患者将从新治疗方法的发展中获益。

图1.诱导抗肿瘤免疫的4个关键点

Figure 1 | Four nodes to target when inducing anti-tumour immunity. Multiple arms of immunity can be modulated to enhance the antitumour function of the immune system.a | Elimination of immune suppression by attenuating suppressor cells and their immune suppressive mediators, and through inhibitory receptor blockade. b | Promoting immunogenic cancer-cell death using targeted therapies. c | Enhancing antigen presenting cell （APC） function using immune adjuvants.d | Promoting effector T?cell and macrophage function using agonists. B7?H-, receptor from the B7 family; BTLA, B? and T?lymphocyte attenuator/CD272;α？C-GalCer, α？C-galactosylceramide; CCL?2, chemokine ligand 2;CSF?1, colony stimulating factor 1; CTL, cytotoxic T-lymphocyte; CTLA?4, cytotoxic T?lymphocyte antigen 4/CD152; DNAM?1, DNAX accessory molecule?1/CD226; FcγR, fragment crystallizable gamma receptor;α？GalCer, α？galactosylceramide; GITR, glucocorticoid-induced TNFR family related protein; GM?CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor; HDAC, histone deacetylase; HIF?1α， on hypoxia-inducible factor?1α； HVEM, herpes virus entry mediator; ICOS, inducible T?cell co-stimulator/CD278; IDO, indoleamine 2,3?dioxygenase; KIR, killer cell immunoglobulin-like receptors; LAG?3, lymphocyte activation gene?3/CD223; M2, M2 macrophage; MDSC, myeloid-derived suppressor cell; NKG2A, inhibitory NK cell receptor CD94; OX40, CD134; PD?1, programmed cell death 1/CD279; PD?1H, PD?1 homologue; PGE2, prostaglandin E2; SIRPα， signal-regulatory protein α； STAT3, signal transducer and activator of transcription 3; STING, stimulator of interferon genes; TIGIT, T?cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains; TH1, type I helper T?cell; Tie2, tunica interna endothelial cell kinase 2; TIM?3, T?cell immunoglobulin and mucin domain 3; TLR, toll-like receptor; TRAIL?R, TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor; TREG, regulatory T?cell; VISTA, V?domain immunoglobulin suppressor of T?cell activation.

当 诱导抗肿瘤免疫时，有四个可以作为靶点的关键点（图1）。文章提出了很多检验以这四个关键点为靶点的新联合治疗方法的机会（表2），以在不同癌症免疫环境 下进行治疗。抗PD-1和抗PD-L1抗体将在未来很多种癌症治疗中将担当基石，目前就已经可以将这些抗体与手术、免疫原性化疗、靶向治疗和放疗联合应用 于1型肿瘤中。另外CAR-T细胞ACT策略是一种凭借自身力量发挥作用的联合治疗方法，这种方法结合了与关节点2和关节点4有关的治疗方法。文章预测， 通过在更早的时间给予患者联合治疗，50%或以上的癌症（比如黑色素瘤和RCC）可以获得有效控制。

图1.诱导抗肿瘤免疫的4个关键点

Figure 1 | Four nodes to target when inducing anti-tumour immunity. Multiple arms of immunity can be modulated to enhance the antitumour function of the immune system.a | Elimination of immune suppression by attenuating suppressor cells and their immune suppressive mediators, and through inhibitory receptor blockade. b | Promoting immunogenic cancer-cell death using targeted therapies. c | Enhancing antigen presenting cell （APC） function using immune adjuvants.d | Promoting effector T?cell and macrophage function using agonists. B7?H-, receptor from the B7 family; BTLA, B? and T?lymphocyte attenuator/CD272;α？C-GalCer, α？C-galactosylceramide; CCL?2, chemokine ligand 2;CSF?1, colony stimulating factor 1; CTL, cytotoxic T-lymphocyte; CTLA?4, cytotoxic T?lymphocyte antigen 4/CD152; DNAM?1, DNAX accessory molecule?1/CD226; FcγR, fragment crystallizable gamma receptor;α？GalCer, α？galactosylceramide; GITR, glucocorticoid-induced TNFR family related protein; GM?CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor; HDAC, histone deacetylase; HIF?1α， on hypoxia-inducible factor?1α； HVEM, herpes virus entry mediator; ICOS, inducible T?cell co-stimulator/CD278; IDO, indoleamine 2,3?dioxygenase; KIR, killer cell immunoglobulin-like receptors; LAG?3, lymphocyte activation gene?3/CD223; M2, M2 macrophage; MDSC, myeloid-derived suppressor cell; NKG2A, inhibitory NK cell receptor CD94; OX40, CD134; PD?1, programmed cell death 1/CD279; PD?1H, PD?1 homologue; PGE2, prostaglandin E2; SIRPα， signal-regulatory protein α； STAT3, signal transducer and activator of transcription 3; STING, stimulator of interferon genes; TIGIT, T?cell immunoreceptor with immunoglobulin and ITIM domains; TH1, type I helper T?cell; Tie2, tunica interna endothelial cell kinase 2; TIM?3, T?cell immunoglobulin and mucin domain 3; TLR, toll-like receptor; TRAIL?R, TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor; TREG, regulatory T?cell; VISTA, V?domain immunoglobulin suppressor of T?cell activation.

当 诱导抗肿瘤免疫时，有四个可以作为靶点的关键点（图1）。文章提出了很多检验以这四个关键点为靶点的新联合治疗方法的机会（表2），以在不同癌症免疫环境 下进行治疗。抗PD-1和抗PD-L1抗体将在未来很多种癌症治疗中将担当基石，目前就已经可以将这些抗体与手术、免疫原性化疗、靶向治疗和放疗联合应用 于1型肿瘤中。另外CAR-T细胞ACT策略是一种凭借自身力量发挥作用的联合治疗方法，这种方法结合了与关节点2和关节点4有关的治疗方法。文章预测， 通过在更早的时间给予患者联合治疗，50%或以上的癌症（比如黑色素瘤和RCC）可以获得有效控制。

表2.可用的治疗癌症患者的免疫治疗方法

与 大量的不良事件有关的抗CTL1-4抗体和其他激活剂是否在这些患者中成为了固定的治疗方法依赖于针对肿瘤微环境作用机制的新治疗策略和毒性控制。补充 PD-1/PD-L1相互作用的新型检查点抑制通路很有希望提高有适应性耐药表现的肿瘤的敏感性。肿瘤细胞或免疫细胞中的PD-L1（和其它他配体）表 达、TIL浸润，以及肿瘤细胞的某些基因标记将有助于根据患者的“免疫组”对患者进行分层，为每种类型肿瘤提供最好的联合治疗方案的信息。单一的干预措 施，特别是耗尽TREG细胞（靶向关节点1）可能与抗PD-L1为基础的联合治疗一样有效，虽然肿瘤内部的TREG细胞中的合适靶标仍需要确认。类似的， 某些表现出适应性耐药（Ⅰ型TME）或免疫耐受（Ⅳ型TME）的肿瘤可能包含大量M2极化巨噬细胞，为了控制或减少肿瘤生长，可以将这种细胞转变为M1表 型。可以肯定的是，Ⅳ型TM3肿瘤包含TIL，但是却不表现出明显的适应性耐药，这种肿瘤可以采用以其它非PD-1/PD-L1受体为靶点的治疗方式，也 可以采用非效应T细胞策略。这些治疗方案仍然处于研发早期，但是很可能在不久的将来走进临床。

很多表现出“肿瘤免疫无知”表型的肿瘤（Ⅱ型 TME）无论应用当前的哪种治疗方法均预后较差，可能必须需要新的治疗策略。这些肿瘤经常有强大的简单的驱动基因，没有乘客基因突变，因此不会产生或产生 很少的新抗原；另外，任何本来存在的新抗原可能具有免疫编辑性，和/或者通过非常有效的肿瘤诱导机制使得免疫细胞暴露在肿瘤外。为了用免疫治疗方法治疗这 类肿瘤患者，需要某些类型的有效的疫苗；可能需要将新抗原引入肿瘤启始细胞群，或者通过改变趋化因子的平衡对免疫浸润细胞进行改造。关于免疫学和淋巴小节 形成的知识的不断扩展将使得在肿瘤中产生特异的淋巴反应的新治疗方法得以不断发展，这种治疗方法需要仔细监控其安全性。

总结超过40年的细 胞毒性药物发展基本上没有给转移性疾病的治愈率带来多少改变。文章建议Ⅰ型癌症患者应该避免接受联合传统化疗，而应该立即接受手术、放疗和与免疫治疗联合 的新的治疗形式。不过细胞毒性化疗仍然在癌症治疗中有一席之地。利用系统生物学为基础的治疗方法，我们将对人类癌症的复杂性的认识有前所未有的提高，并且 可以据此对患者进行分层。个体化治疗有潜力给癌症患者提供最好的治疗效果，但是治疗费用必须让患者能够承担，最重要的是，联合治疗必须合理和安全。