72岁男性，2年前因主动脉瓣狭窄成功接受了主动脉瓣置换术，每日服用华法林5mg维持，最近的INR是3周前检测的，为3.0。其他长期使用的药 物包括：沙丁胺醇2喷，4次/日；去甲替林25mg，睡前服。6天前因咳嗽就诊，医生给他开了一种“白色的大药片”（名称不详）。今天，患者发现背部和腿 部有新出现的大片青紫，双手背部也有青紫。这种白色药片可能是？

A. 阿莫西林

B. 可待因

C. 头孢克肟

D. 阿奇霉素

E. 甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（TMP/SMX）

正确答案：E

华法林的药物相互作用

我们知道，华法林和TMP/SMX同时使用会产生药物相互作用，有时甚至会导致患者住院。上述患者皮肤青紫最有可能是由于两种药物之间的相互作用导致INR 升高。阿奇霉素也可能与华法林产生相互作用，但它不是白色片剂；而且阿奇霉素不太可能引起INR这样显著的升高（出现大片皮肤青紫）。上述选项中的其他药 物与华法林无明显相互作用。

华法林和TMP/SMX相互作用的机制是双重的。TMP/SMX可减少华法林的结合并减少其代谢。有几种抗生素与服用华法林患者的出血风险升高相关。

2012年的一项分析显示，暴露与涉及的任何抗菌药15天均与出血风险升高2倍相关（调整后的比值比[AOR] 2.01，95％置信区间[CI] 1.62-2.50）。在这项研究中，华法林合并TMP/SMX和唑类抗真菌药的出血风险最高。

一项较早的回顾性队列研究也对华法林合并不同抗生素的出血风险进行了分析，共纳入104例接受华法林治疗且稳定的患者；采用特拉唑嗪（与华法林没有 相互作用）作为对照药物，分析了阿奇霉素、左氧氟沙星和TMP/SMX对INR的影响。特拉唑嗪组INR的平均变化为-0.15，阿奇霉素组 为+0.85，TMP/SMX组为+1.76。特拉唑嗪组有5%的患者INR超过4.0，阿奇霉素组为1/3左右，TMP/SMX组为超过2/3。

一 项基于人群的巢式病例对照研究（1997-2007年）也发现，华法林合并TMP/SMX的出血风险更高。患者年龄≥66岁，接受华法林连续治疗，出现上 消化道出血（UGI）需住院治疗；将该组患者按照年龄和性别与无UGI者进行匹配。研究者分别计算了事件发生前14天内暴露于TMP/SMX、阿莫西林、 氨苄青霉素、环丙沙星、呋喃妥因和诺氟沙星的AOR值。与未使用TMP/SMX者相比，使用TMP/SMX者的出血AOR约为4，使用其他抗生素的出血 AOR为3.84（95% CI, 2.33-6.33）。

药物相互作用在血药浓度达到稳定状态时出现峰值。半衰期较长的药物（如胺碘酮）与华法林的相互作用也会在一个较长的时间达到峰值。通常情况下，由于 频繁监测INR，会较早发现药物相互作用对INR的改变。因此在达到峰值之前，还有时间进行药物调整。但是抗生素这类药物在急诊使用也比较频繁，医生可能 不能完全掌握患者的病史资料。而抗生素的半衰期较短，因此与华法林同时使用可能会出现危急情况。奥美拉唑本身很少引起INR升高，但它会影响p450系 统，影响其他药物的代谢，这可能会引起INR升高。

因此，对于接受华法林治疗的患者，临床医生在给予合并用药时需充分考虑、格外谨慎。