早在19世纪，卒中患者的睡眠呼吸异常就被关注，1818年John首次描述了心脏疾病和卒中患者的呼吸出现周期性现象。1877年Broadbent首先报道了颅内出血患者出现阻塞性睡眠呼吸困难的症状。1965年Gastaut等首次采用多导睡眠图（polysomnography，PSG）证实了睡眠中存在呼吸暂停与低通气现象。然而，对于睡眠呼吸障碍疾病的深刻认识还是20世纪80年代PSG被广泛应用于临床之后。睡眠呼吸暂停低通气综合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS）被定义为睡眠状态下反复出现呼吸暂停（sleep apnea，SA）和低通气（sleep hypopnea，SH），引起低血氧及高碳酸血症，从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征，PSG是诊断SAHS的金标准。

根据PSG监测结果，SAHS可分为：中枢性睡眠呼吸暂停综合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAHS）、混合性睡眠呼吸暂停综合征(mixed sleep apnea syndrome，MSAS）及单纯低通气睡眠呼吸暂停综合征。本病在人群中的发病率因研究方法、诊断标准、研究对象的年龄、种族等差异而有所不同，美国一项流行病学研究显示中年人群中女性SAHS的发病率为5%，男性为15%。但是值得关注的是，近年来大量流行病学及前瞻性研究显示SAHS与卒中关系密切，其中较多的证据表明OSAHS是卒中的独立危险因素，而卒中又可能引起或加重SAHS。以下就相关的问题进行阐述。

1、OSAHS是卒中的危险因素

20世纪80年代后期，PSG广泛应用于临床，关于OSAHS与卒中关系的研究逐年增多。队列研究发现OSAHS是卒中的独立危险因素。Yaggi等对睡眠中心登记的1022例没有卒中病史患者随访6年，发现调整了高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、吸烟、酒精滥用等相关危险因素后，OSAHS仍然是新发卒中和任何原因死亡的独立危险因素，其风险比（hazard ratio，HR）值是2.0，睡眠呼吸暂停指数（sleep apnea hypopnea index，AHI）＞36次/小时的患者新发卒中风险为3.3。

另外一项针对社区人群的研究，纳入1995-1998年期间的5422例无卒中病史患者，所有研究对象均采用PSG检查患者的AHI指标，平均随访8.7年，最终发生缺血性卒中193例，对引起卒中的危险因素（性别、年龄、高血压、脂代谢异常、吸烟、酒精滥用等）进行统计学分析发现卒中与AHI呈正相关，且男性组更为显著（HR  2.86）。正是因为诸多的临床研究证实OSAHS是卒中的独立危险因素，因此，2008年《欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南》建议用持续气道正压通气治疗睡眠性呼吸障碍，如：睡眠呼吸暂停（Ⅲ级推荐，C级证据）。2014年美国AHA/ASA《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南》中也建议进行睡眠呼吸暂停的检测，（IIb级推荐， B级证据）。

2、SAHS导致卒中的病理生理机制

近年来有关SAHS（尤其是OSAHS）导致卒中的病理生理机制方面的研究很多，可以归纳为短期及长期因素。短期因素包括：

①反复呼吸暂停时脑血流改变、血流动力学变化和心血管功能障碍，且这些功能障碍可在觉醒状态下持续存在。Fischer等利用经颅多普勒超声监测脑血流变化发现，OSAHS患者睡眠呼吸暂停期间大脑中动脉血流和平均速率分别下降15%、20%。Netzer等还发现OSAHS患者较正常人脑血流量下降大于50%，另外一项研究还发现OSAHS患者脑血管自动调节功能受损。因此推测脑血流动力学改变可能是导致缺血性卒中的重要原因之一。
②临床研究发现SAHS患者夜间反复低氧-复氧所致的氧化应激、炎症级联反应及内皮功能受损等都与颈动脉粥样硬化密切相关，且通过持续正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗可以降低炎症因子、改善内皮功能、改善颈动脉粥样硬化的程度。
③血液凝固性增加也是发生卒中的重要病理机制，小样本的临床研究显示OSAHS患者血浆纤维蛋白原增加，血小板活化功能增强，经CPAP治疗这些指标均可改善。

长期因素包括：高血压、颈动脉粥样硬化、心脏结构及功能改变等，作为卒中的重要危险因素均与OSAHS关系密切。有小样本研究发现OSAHS患者中卵圆孔未闭的发生率明显高于普通人群，其中右向左分流的发生率也明显增高，推测可通过反常栓塞机制引起卒中，这一发现为不明原因卒中患者的病因探讨提供了新思路。

3、SAHS是卒中的并发症

2010年一项纳入29项研究含2343例患者（包括脑出血、脑梗死和短暂性脑缺血发作）的Meta分析显示SAHS的发生率AHI＞5次/小时为72%，AHI＞20次/小时为38%；其中CSAS仅占7%；且不同类型卒中（脑梗死、短暂性脑缺血发作、脑出血）SAHS的发生率差异无显著性；其中OSAHS的发生率不随卒中后监测的时间不同而改变；其中两项研究显示随着卒中恢复，CSAS及伴有吞咽困难的OSAHS症状可以改善。另外关于卒中部位与SAHS关系研究较少，Lee等发现不同部位梗死SAHS的发生率不同，单侧半球梗死83%、双侧半球梗死89%、脑干梗死100%发生SAHS。

因此，推测OSAHS可能存在于卒中发生前，卒中后因球麻痹而加重，而CSAS可能是卒中的并发症，或者说有些卒中患者的SAHS可能是因卒中而引发或加重。推测其原因是由于脑干或半球的病变导致真性/假性球麻痹，致使上呼吸道肌肉麻痹产生OSAHS；脑干或半球的受损可引起肋间肌、膈肌无力、偏瘫所致的被动仰卧位等均导致胸腔呼吸运动受阻，出现低通气或使OSAHS加重；在卒中急性期，卒中所致的脑干或半球呼吸中枢受损、或合并心功能衰竭等因素可引起CSAS（或Cheyne-Stokes呼吸）很常见。因此，SAHS不仅是卒中的独立危险因素，同时也是卒中的严重并发症。

4、合并SAHS的卒中患者预后不良

如前所述，卒中患者SAHS发生率很高，研究证实合并SASH的患者预后不良。Bassetti等对152例卒中患者进行长达60个月的随访，发现患者死亡率与急性期较高的AHI密切相关，同样Sahlin等观察了151例卒中患者，随访10年发现OSAHS是其死亡的预测因素。Kaneko等研究发现OSAHS与患者神经功能受损程度、住院时间长密切相关。总之，合并SAHS的卒中患者神经功能恢复差，包括：早期神经系统损害、妄想、情绪低落、功能损害、认知损害，甚至需要较长时间住院治疗和康复治疗。

5、SAHS的治疗

鉴于目前对SAHS的研究现状，中国及美国相继更新了治疗指南。《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》（简称“中国指南2011年修订版”）已于2011年1月正式发表于《中华结核和呼吸杂志》。2013年9月24日，美国医师协会（American College of Physicians，ACP）在《内科学年鉴》上发布了《成人阻塞性睡眠睡眠呼吸暂停治疗临床指南》（简称“2013年美国指南”），美国的新指南与中国指南相比,增加了很多新的内容。

“中国指南2011年修订版” “中国指南2011年修订版”的亮点是诊断标准更加具体、实用。其诊断标准主要根据病史、体征和多导睡眠图(PolySomno Graphy,PSG)监测结果。即：临床有典型的夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、日间爱波沃斯嗜睡(Epworth Sleepiness Scale, ESS评分≥9分)等症状，查体可见上气道任何部位的狭窄及阻塞，睡眠呼吸暂停低通气指数（Apnea–Hypopnea Index, AHI)>5次／h者可诊断阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea, OSA)；对于日间嗜睡不明显( ESS评分<9分)者，AHI≥10次／h或AHI≥5／h，存在认知功能障碍、高血压、冠心病、脑血管疾病、糖尿病和失眠等1项或1项以上OSA合并症也可确立诊断。本指南在OSA病史、体征、PSG监测结果的前提下增加了相关的临床合并症，旨在强调OSA造成的器官损害。

“2013年美国指南”对CPAP的治疗做了相应的推荐，推荐1：所有超重和肥胖OSA患者应该减轻体重（强推荐，低质量证据）。推荐2：CPAP是OSA的首选治疗（强推荐，中等质量证据）。推荐3：对于倾向于MADs或CPAP治疗副作用较多的OSA患者，MADs可作为CPAP的替代治疗（低推荐，低级别证据）。此外，在“2013年美国指南”中强调：首先要明确OSA的诊断及其严重程度；对不同个体采取不同的治疗方案；对患者选择行为治疗时，需要根据患者的个性并与患者一同商议决定；对于不能耐受CPAP治疗的患者，可使用MADs作为替代；尽可能地提高患者的治疗依从性；若患者白天嗜睡症状严重时严禁开车和从事危险工作。由此可见，“2013年美国指南”更强调保守治疗，而非外科手术治疗，并进一步强调加强患者及其家属健康教育的重要性。

6、SAHS的研究现状

如前所述，目前研究显示OSAHS是卒中的重要危险因素，同时卒中患者的SAHS的患者病率高，二者合并预后不良。针对性的治疗SAHS能否改善患者的预后，目前正在进行几项项多中心注册研究：

（1）由Cereda教授主持的急性缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者CPAP治疗的近期及远期疗效研究，纳入发病60～90d的缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者，依据PSG结果分为四个组，分别是无SAHS（AHI＜10次/小时）组，CSAS组，OSAHS（AHI＞20次/小时）伴嗜睡并接受CPAP治疗组及OSAHS（AHI＞20次/小时）不伴嗜睡，随机是否接受CPAP治疗组，随访12～24个月，观察CPAP治疗对临床转归、心血管病事件、死亡事件的影响。

（2）样本量较大的研究是由澳洲乔治中心Doug McEvoy教授主持的全球多中心、前瞻性、随机对照、盲法终点判定、干预性研究——睡眠呼吸暂停心血管病终点事件研究（Sleep Apnea Cardiovascular Endpoints  Study，SAVE），预计入组5000例合并轻中度OSAHS的心脑血管病患者，随机分为是否使用CPAP治疗两组，随访5年，观察CPAP治疗对心血管病事件的影响。两项研究均正在进行中，结果值得期待。

（3）荷兰阿姆斯特丹大学Justine A Aaronson等开展一项针对神经康复单元患者的单中心、随机、病例对照、盲法评估、干预性研究(TOROS)。纳入卒中康复期患者，随机分为CPAP治疗加常规及单纯常规康复两组，分别在3、6、12个月观察认知及神经功能等评分。   

(4)德国德雷斯顿大学神经病学Jessica K.等对急性卒中可疑合并OSA的患者进行干预研究(Reverse-STEAL)，本研究是多中心、随机平行对照、第三方盲法评定。纳入发病24小时内的急性脑卒中患者，并怀疑合并OSA(以往已诊断OSA 、入院后观察到睡眠中呼吸暂停），进行随机分组Auto-BPAP治疗及对照组，观察24h、48h、72h、出院时NIHSS,出院时及3个月的mRS及卒中复发事件。

期待上述关于SAHS与卒中治疗研究结果，相信会为卒中治疗提供更多的临床证据。
  
7. 结语

目前研究提示SAHS和卒中关系密切。SAHS可能通过多种中间环节导致卒中，同时急性卒中后SAHS患病率高，且患者一旦合并中、重度SAHS则可能预后不良。但是针对SAHS的治疗能否真正减少卒中的发病率与复发率，或改善卒中的不良预后尚需多中心、大规模、前瞻性临床对照研究。