高危型骨髓瘤治疗新方向

虽然，蛋白酶体抑制剂和IMiDs联合类固醇是高危型骨髓瘤治疗方案中的主要部分，但针对高危型骨髓瘤的扩散和基因组不稳定性新靶点的研发是主要研究目标。对于17p缺失的患者，研究者正检测靶向MDM2的特定药物应用于复发骨髓瘤的疗效，如果治疗有效，则促进了治疗方法上的进展。对于携带t（4；14）的患者，靶向FGFR3的小分子抑制剂并未发挥临床作用，但是新疗法集中于研究相互易位产物——MMSET。MMSET抑制剂领域的早期药物研发正在进行中，在不久的将来将被检测。

靶向增殖的药物比如KSP抑制剂代表了另一种高危型骨髓瘤患者的潜在靶点，而且，目前正在验证KSP抑制剂对复发骨髓瘤的疗效。

最后，应用单克隆抗体是对抗骨髓瘤的另一种方法。单克隆抗体不依赖细胞内突变信号通路，而是定位于细胞表面受体，随后通过先天性免疫机制靶向细胞。

这些靶点可能包括浆细胞特有的物质，比如SLAMF7 （CS1）或CD38，但是也可能包括PD-1或PDL-1。每一个新的研究方向都代表了未来治疗所有类型骨髓瘤患者的方法，但是对高危患者可能有特殊获益。

治疗高危型骨髓瘤的一般原则

根据临床治疗高危型骨髓瘤的进展，制定了以下几个用于临床治疗该类患者的指导原则。

首先，使用联合疗法的快速疾病反应是持续可控的关键。鉴于浆细胞疾病比如骨髓瘤的基因不稳定，因此，如果通过最小限度的疗法迅速改变肿瘤并不奇怪，我们可以由此探索出耐药的解决方法。如果可能，未使用烷化剂的积极疗法将预防耐药性的出现，而且有望抑制克隆进化。这一原则的最好示例近期发表于《Blood》杂志上，携带t（4；14）的骨髓瘤患者接受一些低强度疗法，最后接受几个月的小剂量美法仑。其结果是药物耐药性的快速发展，最终导致浆细胞白血病的发展。

在某些情况下，可能需要烷化剂来快速控制病情，比如浆细胞白血病患者。当接受RVD或VTD治疗时，这些患者通常会在前4个疗程内发生药物耐药性，因此，迅速给予减瘤术更为重要。另外，浆细胞白血病患者易在导管或手术部位并发延髓外疾病。这表明发生“机会性浆细胞瘤”的风险与血液中浆细胞的长期滞留有关。反应速度对该类患者非常重要。对于这些患者，可通过使用RVD使维持疗法中的烷化剂最小化。

其次，保持治疗进度。治疗高危型骨髓瘤患者就像治疗白血病和其它侵袭性血液恶性肿瘤一样。任何肿瘤生长和发生药物耐药的机会都代表了肿瘤逃逸的潜在来源。在移植后的时期，研究团队将周期最短化，60天不予治疗，而不是进行100天常规维持疗法。他们已经证实，少量患者在HDT后的延长性治疗间歇期后复发。这样做，我们发现患者不太可能在移植后的时期内发病，我们能稳定住患者的病情，而不必开始给予挽救疗法。此时的目标是达到CR并持续下去。尽管这种方法表面看似初级，但是骨髓瘤患者达到CR并维持CR更重要。

对于不能从RVD维持疗法中获益的患者，局限于未达到CR的患者，因此应当针对性地改变治疗方案以改善其预后。这一早期维持疗法的启动是基于早期介入的理论效益，就像大多数高危患者的推荐意见一样，尚未从前瞻性随机试验中得到证实。

最后，这些所有的疗法都是视诊断时对患者正确鉴别而定。为了准确对患者分类，你需要得到患者疾病的可靠、准确数据。作为一名临床医生，我们可能并不知道这些检测是怎样进行的，但是一些质量控制措施可能会有帮助。鉴于50%的骨髓瘤患者在FISH分析中发生del（13），医生可以返回检查这些常见基因的发生率。如果<50%，则你的参考实验室的FISH分析方法论可能存在问题，比如缺乏通过CD138选择的骨髓瘤细胞或荧光轻链染色。如果你成功的鉴定并合理的治疗了高危型骨髓瘤患者，那么应当注意一些附加因素。

医脉通编译自：How I treat high-risk myeloma.Blood.2015