关节炎泛指在人体关节及其周围组织中一类非特异炎性疾病，种类较多，病因复杂，目前认为该类疾病与各种炎症促发因子、自身免疫反应、病原微生物感染、代谢紊乱、创伤、退行性病变等多种因素有关。近年来研究多围绕软骨退变、滑膜病变等引起的炎症展开，取得了突破性成果。
水是关节软骨基质和滑膜液的主要组成部分，关节病变时常伴有炎性渗出物，其中大部分物质为水液成分。大多数细胞生化反应都在水环境中进行，但细胞外有一层双磷脂细胞膜，生理状态下，水、离子以及其它极性分子一般不能透过这层细胞膜。最近研究发现，这类极性分子的跨膜运动主要依赖细胞膜上水通道蛋白(AQPs)实现，现就近年来，AQPs与关节炎的相关研究综述如下。
AQPs家族概述
AQPs简介：AQPs又名水孔蛋白，是位于细胞膜上的一类蛋白质，存在于动物、植物等多种生物中，归属于主体蛋白家族。AQPs是水分子跨膜转运主要分子基础，参与水的双向转运和细胞内外水平衡，对维持机体正常生理功能具有重要作用。20世纪80年代，在红细胞膜上发现第一个AQPs，后被正式命名为AQP1。随着分子生物学发展，在哺乳动物中陆续发现不同的AQPs，已鉴定至少200种。研究证实人体内存在11个亚型(AQP0-10)，均含有天冬酰胺－脯氨酸－丙氨酸基元(NPA)特征性结构域。目前多认为，AQPs一般介导水分子通过，这保证了生命活动所需水分子的快速跨膜。
AQPs在循环、泌尿、神经、运动及消化等多系统中均广泛分布，还参与腺体分泌、尿液浓缩、神经信号传导、脂肪代谢等涉及水代谢平衡的生物学活动。近年来研究发现，AQPs表达紊乱，与某些疾病发生、发展相关，因此调控AQPs表达可能成为治疗疾病研究的新方向。
AQPs调节机制：多数AQPs以固有活性状态存在，但近期研究表明，在转录水平和翻译水平受到其它因子的调节。(1)影响AQPs活性及水转运功能：AQP1、AQP2、AQP4、AQP5都含有蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)磷酸化的同源序列，因此，AQPs功能受到磷酸化的影响，目前认为这些AQPs的磷酸化与水的运输、门控及重新分布有关。(2)影响AQPs在细胞膜上含量：研究发现，在某些因素刺激下，根据细胞的需求AQPs的含量在胞膜可重新分布，从而更好调节水液代谢。
AQPs与关节炎相关性研究
AQP1在关节炎中的表达：
(1)AQP1介绍：AQP1为原生型AQPs，只允许水分子通过，且活性和功能不受温度及质膜成分影响，其特殊结构保证了水快速跨膜，每秒可通过109个水分子。AQP1多分布在肾脏等组织或器官中，维持细胞、组织、器官及全身的水代谢平衡。近年来研究显示AQP1在关节炎中也具有重要作用。2004年Trujillo等首次报道了人类关节软骨和滑膜的AQP1mRNA、蛋白，指出AQP1能调节和维持水的稳态，在细胞外基质和水代谢平衡等方面发挥潜在作用。
(2)AQP1在类风湿性关节炎(RA)中表达及调控：RA是慢性进行性自身免疫疾病，关节滑膜增生并形成血管翳是其重要特征。血管生成由机体内环境调控，RA关节滑膜中，局部促血管生成因子表达异常，血管生成过度活跃，打破内环境平衡，新生血管向滑膜组织运输炎症细胞并向血管翳提供养分。AQP1在渗透压驱动的跨内皮水转运中发挥重要作用。血管内皮细胞的增殖和迁移是血管生成的关键，AQP1介导水分子快速跨膜转运，可能是促进细胞迁移的一个基本机制。吕嘉等研究发现，AQP1表达增加，促进细胞迁移，影响血管生成，加速RA发展。AQP1表达受炎性细胞因子影响，有研究显示RA滑膜AQP1表达明显上调，透痹转气法治疗可调控相关通路，促进增殖的滑膜细胞凋亡，抑制致炎细胞因子的表达，从而降低AQP1的表达。药物产生作用的机制也可能是该药物与AQP1之间存在直接结合位点，快速下调AQP1表达量和活性，从而改善炎症。
(3)AQP1在骨关节炎(OA)中表达及调控：OA是一种退行性关节疾病，以关节软骨退变为特征，伴有局限性滑膜炎，近年研究发现AQP1在其发生发展过程中具有重要作用。Geyer等将AQP1列为揭示软骨损伤的OA病理生理学新候选基因。动物实验提示水可以维持软骨韧性、弹性，有助于软骨和组织迅速恢复形状，关节腔的滑液在关节运动和负重中起作用，可减少软骨之间摩擦。Musumeci等证实AQP1在OA纤维软骨细胞中有强烈表达，可能用来调控OA关节内组织变性。
高航飞等通过观察OA软骨组织中AQP1与Caspase-3的表达关系，探讨AQP1与软骨细胞凋亡的关联性，提出AQP1表达上调可能与软骨细胞凋亡相关。AQP1受离子浓度和渗透压调节，改变的离子浓度可影响水通道的开放。AQP1启动子区包含渗透压反应元件，高渗环境中可导致AQP1表达量上升。在OA中滑膜的上皮屏障破坏，导致关节腔滑液蛋白增加，关节腔内渗透压升高，滑膜AQP1表达上调，滑液分泌能力增加，关节腔积液而水肿。OA软骨基质降解，软骨细胞内外离子浓度和渗透压改变，细胞膜上AQP1表达上调，软骨基质部分水分子转移到软骨细胞，导致细胞肿胀破裂，OA进一步加重。
鉴于AQP1与OA关系紧密，调控AQP1是防治OA的有效方法之一。张宁等用补肾益气方干预兔膝关节炎模型，药物组AQP1表达明显下降，滑膜组织炎症较轻。以AQP1为治疗靶点，通过对关节滑膜、软骨AQP1的调控，降低细胞膜对水的通透性，而改善炎症，可为防治关节炎提供新思路。
AQP3在关节炎中的表达：
(1)AQP3介绍：AQP3是水甘油通道蛋白，对尿素和甘油具有较高通透性，在皮肤、肺脏、骨骼肌、唾液腺、骨组织等多种组织器官表达，在机体液体平衡中发挥重要作用，但转运水及小分子作用大小不相同。
(2)AQP3在OA中表达及调控：Mobasheri等发现马关节软骨有AQP3表达。近年来研究表明，AQP3也表达于OA软骨和滑膜细胞。AQP3作为水及甘油、尿素等小分子物质的双重通道，还可参与糖异生，在软骨中的表达有重要意义。从蛋白质水平来讲，在OA软骨中AQP3蛋白定位与正常软骨有所差异。AQP3在早期OA中蛋白表达主要在增生区和软骨上中部，晚期则主要表达在中下部。
AQP3在软骨及滑膜中过度表达，可能与水储备和水平衡失调两方面有关。研究显示，随着关节腔压力改变，软骨中蛋白多糖、胶原变化等都会间接导致关节软骨含水量变化，而含水量下降与OA临床严重程度相关。关节病变过程中，软骨细胞外基质分解速度快于合成速度，基本结构遭到破坏，结合水丢失也使软骨破坏加剧，软骨细胞生理环境恶化，AQP3高度表达导致软骨细胞吸水肿胀，最终破裂、死亡。OA滑膜增生，滑膜细胞增殖异常，AQP3表达增加，B型细胞产生额外的滑液进入关节腔，导致关节肿胀，从而加速OA发生和进展。
AQP3既是通道也是渗透压受体，OA时软骨和滑膜细胞电解质失衡，AQP3表达增多，细胞内外水平衡被打破。低频脉冲超声对AQP3表达有明显抑制作用，可能与其机械作用、热效应、空化效应等有关，低频脉冲超声刺激或改变细胞外基质成分，下调AQP3mRNA表达。或由于发生蛋白磷酸化，AQP3结构改变，降低了对水跨膜转运，关节腔积液减少，周围组织水肿减轻，改善OA症状。另有研究发现AQP3和AQP1在所有关节滑膜中均有表达，并随OA病变发展表达增强且呈正相关，而在软骨病变中，AQP3含量高于AQP1含量。祖国医学补肾益气方能下调软骨组织AQP3表达，保护软骨，延缓关节病变。
(3)AQP3在RA中表达：目前AQP3在RA中表达研究尚少，但已发现在RA滑膜细胞中也存在表达上调。RA中，因血管新生能力增强，内环境缺血缺氧，炎症因子表达活跃，刺激滑膜产生炎症。同时关节液成分改变，渗透压增强，pH值下降，均导致滑膜细胞AQP3活性增强、表达增加，进而促使滑膜分泌关节液功能增强。
AQP4在关节炎中的表达：
(1)AQP4介绍：AQP4是一种具有膜运输水分子功能的特异性膜整合蛋白，与水代谢有密切联系，广泛分布于中枢系统，已有研究发现AQP4对关节滑膜组织水肿和致痛有着十分重要作用。
(2)AQP4在痛风性关节炎(GA)中表达：GA是由于机体嘌呤代谢紊乱，导致血管内尿酸增加引起尿酸盐在组织沉淀的疾病。大量尿酸结晶进入关节腔，经吞噬细胞吞噬，大量炎症介质被释放，刺激滑膜；且AQP表达可受周围pH调节，GA关节液有痛风结晶形成，pH值明显偏酸性。两者共同促使滑膜AQP4活性改变，表达增强，细胞膜通透性增加，分泌关节液能力增加导致水平衡失调。关节腔内尿酸盐含量改变和炎症因子作用，使AQP4表达增强、活性改变，引起关节滑膜水肿。滑膜组织肿胀和骨内高压，进一步压迫神经和血管，扩大细胞缺血缺氧和损伤范围，肿痛加剧，造成恶性循环。
(3)AQP4在OA中表达：近年来研究发现，AQP4在OA中也有一定的表达改变，张军峰等发现OA疼痛机制与GA相似，在OA滑膜组织中，致痛物质SP和AQP4表达与关节损害影像学严重程度呈正相关，提出AQP4基因表达可作为反映组织水肿严重程度的指标。OA炎性介质同样介导AQP4表达增加，引起滑膜炎，进一步破坏关节，加重OA程度。
AQP9在关节炎中的表达：
(1)AQP9介绍：Kuriyame等发现AQP9与AQP3有高度同源性，且对多种非带电的中性物质也具有转运活性，被称为“广泛选择性通道”。
(2)AQP9在RA中表达：Mobasheri等发现AQP9在RA滑膜中出现与AQP1类似的上调，但其是否参与滑膜炎的关节肿胀和积水有待研究。Nagahara等发现AQP9是由肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导的水－甘油通道蛋白，在RA成纤维细胞样滑膜细胞中高度表达。TNF-α是诱导滑膜炎症最重要的一个因子，可降解软骨基质。降解产物进入关节液可触发滑膜肿胀，AQP9表达增强，细胞膜水通透性增加，关节液含量增加。
(3)AQP9在OA中表达：Nagahara等发现AQP9mRNA在OA伴有关节积水的滑膜组织中表达，较无关节积水的组织更为强烈，提示AQP9可能与关节水肿和炎性滑膜炎的发病机制有关。A型滑膜细胞正常情况下活性较低，一旦被激活可产生炎性介质，刺激滑膜AQP9表达上调，引起关节积水。
目前国内外关于AQP9在关节炎中的研究尚处于起步阶段，需要进行更深入的探讨研究，阐明二者之间关系。
展望
研究应用：AQP1、AQP3、AQP4和AQP9与关节及关节炎密切相关，主要表达在滑膜和关节软骨。正常生理环境下，参与调节和控制细胞形态、体积和滑液分泌的稳定，在关节水储备和跨膜运动中发挥潜在作用。AQPs可受磷酸化、pH、离子浓度和渗透压等因素调节，关节软骨细胞和滑膜细胞受到外界刺激或环境改变时，可通过改变AQPs活性和含量来调节体积应对肿胀或固缩。目前研究显示AQPs部分亚型在一些疾病过程中存在双向调节功能。一方面，炎症反应时AQPs表达上调，增加细胞膜水通透性促进病变发生发展；另一方面，病变反应过程中机体内环境打破平衡，水代谢紊乱，出现过渗现象，组织细胞通过上调AQPs，进行体液重新分布。
关节炎相关研究显示关节病变时，软骨细胞外基质遭到破坏，软骨细胞内外渗透压环境改变，诱导AQPs重新分布、活性增强，导致软骨细胞吸水肿胀，最终破裂、死亡。软骨磨损颗粒和降解物质进入关节腔，刺激A型滑膜细胞分泌炎性因子，加重滑膜增生肿胀，负责分泌滑液的B型细胞异常增殖，导致滑膜AQPs过度表达，滑液分泌能力增强，关节积液增多，引起关节水肿。关节软骨和滑膜AQPs异常表达共同在关节炎发生发展中发挥重要作用。AQPs是代偿机制还是疾病的促发因素，或是AQPs同其它炎症因子共同作用促进关节炎发生发展，有待进一步研究。
诊断与治疗应用：AQPs在正常关节组织中有一定表达，检测关节软骨和滑膜AQPs的表达，可以反映关节生理变化；AQPs表达出现显著差异，提示可能存在某种病变，这为关节炎诊断提供了一条新途径。AQPs表达改变，成为关节炎发生主要原因之一。根据此研究结果，现今已有不少学者将关节炎的治疗靶点转移到AQPs上，如何有效调控AQPs正常表达，成为医学界治疗关节炎新方向。关节炎中AQPs表达，与正常关节相比会出现明显差异，如果能找到有效方法，使病变关节过度表达的AQPs，重新恢复到正常水平，则该部位水代谢也会逐渐趋近于动态平衡，从而有效地抑制关节炎进一步发展。目前关于关节炎中AQPs作用的研究尚处于起步阶段，采用调控AQPs使其正常表达的治疗方法，需进一步研究。
