导读

美国国立综合癌症网络（NCCN）在2015年3月3日发布了第2版非霍奇金淋巴瘤治疗指南，首次包括了Castleman病，为该病的规范化诊断和治疗提供了参考依据。基于最新文献及临床试验结果，该指南明确指出了Castleman病的一线、二线治疗方案，使临床医生在治疗该病时有依据可循,现对其进行解读。

诊断

Castleman病（Castlemandisease，CD）是一组临床和病理与淋巴瘤相似的少见的淋巴增殖性疾病，病因和发病机制未明，可能与病毒感染、血管增生和细胞因子调节异常等相关。根据临床表现可分为：局灶型（UCD）和多中心型（MCD）；根据组织学特征分为：透明血管型、浆细胞型和兼有二者特征的混合型。UCD预后呈良性过程，MCD常表现为多脏器受损，预后差，少数患者在患病数年后可转变为淋巴瘤。

CD病变部位不同，临床表现也复杂多变，确诊主要靠组织病理学。有时与淋巴结结核、淋巴瘤、风湿性疾病等难以鉴别，故当临床上遇到淋巴结肿大伴多系统损害时，应想到本病可能，并行淋巴结活组织检查证实。同时指南中建议治疗后若出现难治或复发，需再次进行活组织检查，以排除向弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、其他恶性肿瘤转化或机会感染的可能。

诊断标准需满足下面的三个方面

（1）对所有切片进行血液病理学检查（至少1个为含淋巴增殖性疾病组织的石蜡块；如果认为所获标本不足以确诊，则需重新活组织检查）。

（2）单独细针穿刺（FNA）或空芯针活组织检查不宜作为CD初次诊断的依据。但是在某些情况下，当淋巴结难以切除或切取活组织检查时，联合FNA和空芯针活组织检查并结合辅助检查[免疫组织化学（IHC）、流式细胞学（FCM）、聚合酶链反应（PCR）、原位杂交（ISH）等技术]可以为诊断提供充分的信息。

（3）确诊必须依赖于充分的免疫分型。IHC抗原谱有kappa/lambda、CD20、CD3、CD5、CD138、人类疱疹病毒8（HHV-8）潜伏期相关核抗原1（HHV-8 LANA-1）及EB病毒（EBV）（EBER-ISH）等。该病的诊断是建立在病理学检查及临床特征的基础上，相关病毒抗原及细胞因子的检测有助于治疗的选择。Reddy等指出HHV-8、血管内皮生长因子（VEGF）及白细胞介素（IL）-6在人类免疫缺陷病毒（HIV）相关的MCD的发病中起重要的作用，抗CD20单抗（利妥昔单抗）、抗IL-6及其受体的单抗（siltuximab、tocilizumab等）治疗有效。由于该病的发病主要与HIV、HHV-8及EBV等病毒感染有关，指南中推荐诊断时有必要对其进行筛选，有助于选择治疗方。

某些情况下有助于诊断的检查

CD中的淋巴样细胞通常是多克隆起源，并非肿瘤性的单克隆起源，缺乏特殊的分子及细胞遗传学异常，这一点与淋巴瘤等恶性疾病不同。因此对于一些鉴别困难的病例，指南中推荐加做以下检测以排除淋巴瘤等疾病的可能：

（1）应用PCR检测免疫球蛋白和T细胞受体（TCR）基因重排；

（2）进一步应用IHC检测Ki-67、Ig重链（浆细胞型CD患者HHV8阳性者，浆母细胞表达免疫球蛋白IgM及lambda，而正常浆细胞表达IgG或IgA）、CD10、bcl-2、bcl-6、cyclin D1、CD21、CD23、CD38、MUM-1及PAX-5等表达；

（3）采用FCM进行活组织检查的免疫分型，检测kappa/lambda、CD19、CD20、CD5、CD23及CD10等表达。

其他相关检查

初诊CD患者必须进行以下检查项目

（1）体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环）和肝脾的大小；

（2）体能状态；

（3）疾病活动的诊断标准：①发热，②排除其他原因所致血清C-反应蛋白（CRP）>20 mg/L，③至少符合下列3项MCD相关的症状，外周淋巴结肿大、脾大、水肿、胸腔积液、腹腔积液、咳嗽、鼻堵、口干、皮疹、中枢神经系统症状、黄疸及自身免疫性溶血性贫血等；

（4）血常规：包括白细胞计数、白细胞分类和血小板计数及红细胞沉降率等；

（5）全面代谢功能方面的检测（CMP）：肝功能（总蛋白、清蛋白、球蛋白、清蛋白与球蛋白比值、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、氨基转移酶）、血脂（总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、载脂蛋白）、空腹血糖、肾功能（肌酐、尿素氮）、尿酸、电解质、乳酸脱氢酶、肌酸肌酶等；

（6）β2-微球蛋白、血清和尿的免疫固定蛋白电泳、血轻链、免疫球蛋白定量；

（7）酶联免疫吸附试验（ELISA）检测HIV，PCR检测HHV-8-DNA、乙型肝炎病毒（HBV）-DNA及EBV-DNA；

（8）PET-CT（首选）或胸部、腹部、盆腔增强CT评估疾病受累范围；

（9）育龄女性化疗前妊娠试验。

特殊情况下检测项目

（1）HHV-8、KSHV或HIV阳性者，排除Kaposi肉瘤存在的可能；

（2）骨髓穿刺或活组织检查；

（3）拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗的患者，超声心动图检测心脏功能；

（4）IL-6、IL-10、VEGF、尿酸及纤维蛋白原的检测；

（5）丙型肝炎检测；

（6）讨论生育和精子储存问题等。

本指南强调在CD诊治中，需要注意以下几个方面

（1）疾病活动的诊断标准，用于帮助制定治疗策略和选择治疗时机；

（2）HHV-8、KSHV或HIV病原的检测，这些病原菌直接与治疗方案的选择相关；

（3）CD可累及多系统，表现为肾病综合征、膜性肾小球肾炎、水肿或浆膜腔积液、间质性肺炎、血管炎、周围神经炎、重症肌无力、干燥综合征、淀粉样变、口腔炎或角膜炎、内分泌腺体功能障碍、皮肤病变、免疫性血细胞减少症及血栓性血小板减少性紫癜、骨髓纤维化、POEMS综合征等，行CMP检查可以帮助这些疾病的初步筛查；

（4）指南中推荐首选PET-CT检查而不是增强CT评估疾病受累范围。PET-CT在CD评估疾病受累范围方面明显优于CT，在相关文献中已得到证实。在HIV相关性MCD中FDG-PET-CT更有利于识别病灶的形态及分布范围，提供病灶的功能、代谢信息及合适的病灶进行活组织检查，有助于判断恶性程度及预后；

（5）IL-6、IL-10、VEGF、尿酸及纤维蛋白原的检测。最近的一项2期多中心临床试验评估了人嵌合型抗IL-6受体单抗siltuximab治疗CD的疗效和安全性，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）最近审批通过了其在CD中的应用。早在2005年Nkhimrto等就利用抗IL-6受体的另一种抗体tocilizumab治疗CD，并取得明显的治疗反应。血管生成在CD的发生、发展中有重要作用，表现在促血管生长因子如VEGF等表达升高，目前临床上已广泛使用的来那度胺、沙利度胺均为血管生成抑制药。因此临床检测这些指标对治疗有十分重要的指导意义。

治疗

UCD与MCD的治疗存在差异，因此断为CD需明临床亚型，从而指导后续治疗。前者主要为手术治疗，预后较好；后者预后一般不良，特别是浆细胞型（PC型），大多在数月至数年内合并感染、肾衰竭或转化为淋巴瘤、Kaposi肉瘤或其他。本指南中明确提出了CD一线治疗主要为手术、放疗、利妥昔单抗单用或联合化疗、针对IL-6及其受体的单抗及抗病毒治疗等。

UCD

治疗首选手术切除，若不能完整切除，部分切除也有帮助。有手术禁忌证的可选用局部小剂量放射治疗、利妥昔单抗（CD20＋） ± 泼尼松 ± 环磷酰胺或者局部栓塞。经过上述治疗病情好转后，原巨大肿块（>10cm）者再次评估手术治疗的可能性，以期完整切除肿块；如果不能完整切除，则采取之前未采用过的治疗方案继续治疗后再评估手术切除可能。对治疗后缓解的非巨大肿块者可临床观察。临床观察或治疗中发现病情进展而不能手术者，则按复发难治CD处理（治疗前需再次行活组织检查，以排除向DLBCL、其他恶性肿瘤转化或机会感染的可能）。

确诊为复发难治者，可选择的二线治疗主要为：（1）病灶扩大可行局部手术、放疗或者栓塞；（2）利妥昔单抗 ± 泼尼松 ± 环磷酰胺全身化疗；（3）HIV-和HHV-8-患者可选择抗IL-6受体抗体，如siltuximab、tocilizumab等。对于HIV阴性者，可选择利妥昔单抗（CD20＋）或者IL-6受体抗体。

MCD

MCD无特效治疗方法，一般认为手术治疗无效，该类型需根据患者疾病活动状态和终末器官功能是否损害进行分层治疗。

疾病活动但无终末器官功能损害

（1）HIV-HHV-8-：推荐选择抗IL-6受体抗体siltuximab或利妥昔单抗±泼尼松治疗。治疗有反应者，如系siltuximab治疗则继续该药维持治疗，一直到疾病进展；如系利妥昔单抗治疗，则进入临床观察，治疗缓解期达6个月以上者可再次使用利妥昔单抗±泼尼松进行治疗。对于复发和治疗无效者，推荐交替使用上述两种方案继续治疗；无效则进入难治组。

（2）HIV+HHV-8+及HIV-HHV-8+：所有患者均需给予抗病毒治疗，推荐药物为更昔洛韦、缬更昔洛韦，不推荐其他抗病毒药物如膦甲酸钠等。首选利妥昔单抗 ± 脂质体多柔比星 ± 泼尼松联合抗病毒治疗，HIV阳性者选择抗HIV药物齐多夫定联合抗病毒治疗。合并Kaposi肉瘤者，利妥昔单抗、脂质体多柔比星及泼尼松联合使用，单用利妥昔单抗可能引起Kaposi肉瘤进展。治疗无反应和复发者交替使用上述两种方案，无效则进入难治组。

急性HIV伴或不伴终末器官功能损害

主要为联合化疗±利妥昔单抗，具体为环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春碱类 + 泼尼松（CHOP）、环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春碱类 + 地塞米松（CAVD）、环磷酰胺 + 长春碱类 + 泼尼松（CVP）及脂质体多柔比星。治疗有反应者，进行临床观察，直到进展后与治疗无效者归入难治/进展组。

复发或进展期疾病的治疗

首选单药治疗

主要适用于无终末器官功能损害的亚临床症状者。具体药物有依托泊苷（口服或静脉用药）、长春碱类、脂质体多柔比星等。合并有HHV-8阳性者，需联合更昔洛韦或缬更昔洛韦抗病毒治疗。治疗缓解后可给予临床观察；对治疗应答不佳者，可改用联合治疗方案。

联合治疗

主要适用于急性发病和有终末器官功能损害者。具体有：CHOP、CAVD、CVP和脂质体多柔比星。如果以前没用过利妥昔单抗者，建议加用。上述治疗有效者，给予观察、随访（HHV-8阳性者给予缬更昔洛韦维持）直到疾病进展，然后进入复发/难治组；治疗无效者，可交替使用不同的联合化疗方案，对未曾使用利妥昔单抗者可联用。但这部分患者往往预后不佳，最终归入复发/难治组，采用自体造血干细胞移植或其他非常用物治疗。可选择的药物治疗方案有：硼替佐米替（蛋白酶体抑制剂）±利妥昔单抗、tocilizumab（人源化抗人IL-6受体单抗）、anakinra（重组IL-1受体抑制剂）、沙利度胺±利妥昔单抗、来那度胺、大剂量的齐多夫定联合缬更昔洛韦（病毒激活细胞毒药物）等单药或联合方案。由于这些方案的治疗报道均为个案报道，所以它们在CD中的治疗意义有待进一步证实。

自体造血干细胞移植

对于上述药物治疗无效者，可考虑给予自体造血干细胞移植，并可能获得完全缓解。该病系良性疾病，自体造血干细胞移植疗效肯定，但是不推荐作为一线治疗。作为挽救治疗方案，仅适用于上述多种治疗失败的MCD，尤其是合并POEMS综合征的病例。

疗效评价

首选PET-CT检查，评估疾病受累范围，同样适用于治疗后的疗效评估，具体可参照淋巴瘤的Deauville标准，根据18F-FDG的摄取范围积分，具体为：1分，无摄取；2分，未超出纵隔血池；3分，超出纵隔血池，但未超出肝脏；4分，任何病灶较肝脏适度增加；5分，任何病灶和（或）新病灶较肝脏明显增加。治疗后达完全缓解指PET-CT扫描完全阴性或者一个部位显示最小残余摄取量低于纵隔血池摄取量。

总结

2015年NCCN制定了CD的诊疗指南，为诊断和治疗该病提供了参考依据。指南中明确指出了CD的一线、二线治疗方案，使临床医生在治疗该病时有依据可循。当然指南不可能包括或解决CD诊治中的所有问题，因此临床医师在面临某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据指南及自己临床经验，制定合理的诊治方案。