阶梯式方法来诊断ACOS

ACOS患者通常在40岁以后被诊断出。他们的呼吸系统症状，如排痰性咳嗽、喘鸣和呼吸困难，是持续性的，但可能随时间而变化。这些症状部分上，但明显地，在支气管扩张剂和/或吸入性糖皮质激素（ICS）治疗后减少。ACOS患者通常有持续性气流受限，随治疗而变化。

ACOS的诊断具有挑战性，因为没有特异性生物标志物区分其和哮喘或慢阻肺。因此单一因素，如一个呼吸系统症状或一个呼吸量测定的参数，不能区分哮喘、慢阻肺和ACOS，尤其在老年人和现在或过去的吸烟者中，已建议用主要和次要标准来诊断ACOS。由于这些诊断标准不明确，医生经常在随访期间改变诊断。此外，医生可能在两类临床人群中遇到ACOS诊断挑战：哮喘患者发展为不可逆性气流受限和慢阻肺患者伴有哮喘病史。下述的在这些人群中诊断ACOS的实用方法。

既往存在哮喘诊断的患者

应在伴有风险因素并发展为持续性气流受限的哮喘患者中考虑ACOS：儿童哮喘伴持续性喘鸣，从出生第一年到成人，长期存在哮喘未应用ICS，成人型哮喘和重度或难治性哮喘。

阶梯式方法能用于在伴持续性气流受限的哮喘患者中诊断ACOS（图1）。我们建议所有伴有气流受限的哮喘患者应进行为期3到6个月的治疗试验，这可能包括高剂量ICS和长效β2-激动剂(LABA) 组合＋优化肺功能和排除可逆性气流受限的附加药物。缺乏ICS使用经验的患者可以给予ICS/LABA组合。就医之前已经应用ICS或ICS/LABA组合至少3个月的患者可考虑给予附加药物，可能包括一种长效抗胆碱能药物(LAMA)；如果没有LAMA可用，可应用一种白三烯受体拮抗剂或一种短效β2-激动剂和一种短效抗胆碱能药物组合+一种缓释茶碱。

在随访期间，应对患者进行检查，以确保他们在重复呼吸量测定及可逆性测试之前坚持用药。若在治疗试验后仍持续存在气流受限，ACOS是可能的诊断。治疗试验中推荐的药物和持续时间具有争议，需要在未来的研究中进行验证。

如果患者有接触有害物质的病史和/或在胸部HRCT或在DLco上出现肺气肿的征象，则可进行ACOS诊断。伴有固定气道阻塞的哮喘患者是否应划为哮喘或划为ACOS具有争议。在我们看来，伴有固定气道阻塞的哮喘患者，如果已经接触有害物质如香烟或生物烟雾，将被归类为ACOS。否则，应被归类为哮喘。

获取患者是否接触有害物质的病史非常重要。例如，患有长期哮喘的亚洲女性患者应评估被动吸烟史。患长期哮喘的男性非吸烟者应评估无机粉尘或化学刺激物的职业暴露史。胸部HRCT和DLco可以帮助鉴别ACOS和哮喘。然而，HRCT或DLco鉴别这两种疾病的肺气肿水平的分界点还未确定。

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诊断ACOS的阶梯式方法
图1 过去存在哮喘的患者中诊断哮喘-慢阻肺重叠综合症（ACOS）的流程图。DLco，肺对一氧化碳的弥散功能；FEV1，1秒内用力呼气量；FVC，用力肺活量；GINA 全球哮喘防治创议；HRCT，高分辨率CT；ICS，吸入型糖皮质激素；LABA，长效β2-激动剂；LAMA,长效毒蕈碱拮抗剂；LTRA，白三烯受体拮抗剂；SABA，短效β2-激动剂；SAMA，短效毒蕈碱拮抗剂。

既往存在慢阻肺诊断的患者

临床医生可能会将伴固定气道阻塞的哮喘视为慢阻肺，这比将伴部分可逆性气道阻塞的慢阻肺视为哮喘更容易。因此，一部分既往存在慢阻肺诊断的患者实际上是哮喘或ACOS；有必要鉴别它们，因为它们有不同的特异性治疗方式。利用下述特征来鉴别ACOS和慢阻肺一直在探索。

40岁前有医生诊断的哮喘病史被推荐用于慢阻肺患者诊断ACOS。然而，自己报告、医生诊断的哮喘病史对40岁以上的基层医疗患者是不可靠的，因为它受制于偏倚和/或缺乏肺功能测试的确认。此外，自己报告的哮喘病史通常不足以鉴别ACOS和慢阻肺，因为不是所有的哮喘患者都有典型的症状和都对ICS产生反应---不是所有的哮喘患者已经得到明确的诊断。临床医生可能需要从患者父母那里得到儿童期哮喘的病史，因为将近一半的儿童期哮喘患者的儿童期哮喘状态被错误分类。一次彻底的访谈评估提示哮喘的症状，可能会帮助确认40岁前的哮喘病史。

应常规进行呼吸量测定及可逆性测试，因为可逆性测试阳性是鉴别ACOS和慢阻肺的标准之一。然而，解释慢阻肺患者的可逆性试验结果时应谨慎，因可逆性试验阳性的发生率根据所使用的标准而不同；慢阻肺患者也随短效支气管扩张剂的使用而显示出显著的肺功能可逆性。

诱导痰嗜酸性粒细胞计数可能对鉴别ACOS和慢阻肺有帮助。ACOS患者比仅患慢阻肺患者的痰嗜酸性粒细胞计数更高。然而，嗜酸性粒细胞的诱导痰检测可用性有限，痰细胞计数的属性可能会随时间而发生变化。

ACOS的治疗建议

综合治疗

由于ACOS患者通常被排除在哮喘或慢阻肺的随机对照试验之外，这类患者对治疗的反应大部分未知。原则上，ACOS与哮喘和慢阻肺有相同的治疗目标：症状的控制和缓解、发作次数减少、肺功能下降率减低和治疗的副作用有限。治疗可能包含以下组成成分：患者教育、戒烟、避免过敏原、接种流感疫苗、肺康复和任何疾病的治疗。

ACOS患者可能从ICS/LABA的组合治疗中获益。一项基于人群的纵向研究显示在年龄超过65岁合并哮喘诊断的慢阻肺患者中，这些患者组成了28%的慢阻肺患者，相比于仅用LABA，ICS/LABA联合治疗的使用与全因死亡率的复合终点风险明显降低相关(Hr 0.84, 95% CI: 0.77-0.91)。然而，ACOS中ICS/LABA的获益应在随机对照试验中进行确认。

LAMA可考虑用于伴明显呼吸困难的ACOS患者中（mMRC呼吸困难分级> 1）。一项为期12周的随机对照试验显示添加噻托溴铵18 ug每天一次到ICS对伴有伴随哮喘（或ACOS）的慢阻肺患者有效。相比于安慰剂组(10.7%)，噻托溴铵组的慢阻肺发作的患者比例更低(5.7%)，。另一项在ICS控制不充分的哮喘患者中的交叉试验显示关于所有的评估结果，例如清晨和晚上的呼气流量峰值、应用支气管扩张剂前的1s内用力呼气容积(FEV1)和控制哮喘的天数，添加噻托溴铵优于ICS剂量加倍，不次于添加沙美特罗。

个体化治疗
    
为使治疗效果达到最优化，每名患者需要进一步的调查研究来检测需要特异性干预的特征。这种方式符合目前趋势，其中应确认分享临床特点、预后和更重要的是对现有治疗方式的相同反应的患者子集。
   
作为个体化治疗的一个案例，ICS可考虑用于伴明显痰嗜酸性粒细胞的ACOS患者（嗜酸性粒细胞计数> 3%）。在一项交叉试验中，嗜酸性粒细胞性支气管炎慢阻肺患者的痰嗜酸性粒细胞预测从高剂量ICS治疗中短期临床获益。另一项研究显示对泼尼松的反应者中支气管肺泡灌洗液嗜酸性粒细胞计数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质浓度明显更高，相比于慢阻肺患者中的非反应者。
   
另一项个体化治疗是目前患ACOS的吸烟者可能比已戒烟的ACOS患者需要更高剂量的ICS。一项随机、双盲、平行小组研究显示伴轻度哮喘的吸烟者对低剂量的ICS有不良反应。这种不灵敏性可以通过给予高剂量的ICS来克服。
   
老年ACOS患者可能需要特别关注和谨慎治疗。尽管当技术人员被适当训练和使用严格的质量控制，呼吸量测定能在超过90%的患有阻塞性气道疾病的老年患者中充分执行，但它仍受该人群合作差的限制。随着缺乏肺功能数据，诊断或严重程度评估通常在老年人中被延迟。因此，开始ICS和/或LABA和随访监测来评估症状改善可能是必要的。此外，应重复教育和检查副作用，因为老年患者通常对处方药的依从性差、因与其他合并症的处方药相互作用产生更多的副作用。

未来的ACOS研究

因为ACOS患者通常被排除在临床研究即哮喘患者在慢阻肺研究或慢阻肺研究在哮喘研究之外，关于ACOS的信息有限。需要长期的观察或前瞻性研究来回答以下的研究问题。首先，哪个基因是发生ACOS的遗传风险因素？通过利用全基因组相关研究，一项最新研究确定了几个新型的ACOS相关的遗传变异。此外，这项研究提供了全面的信息，包括ACOS相关遗传学、临床和影像数据。

从这次初始步骤开始，进一步的验证研究和基础研究来了解基因型和表型之前的联系是必要的。因此，第二个问题是ACOS的分子途径是什么？我们也需要了解ACOS的潜在机制、确定诊断的特异性生物标志物和发展靶向治疗。第三，ACOS的自然进程或预后是什么？一项为期5年的随访研究显示ACOS的自然进程伴肺功能下降。在伴固定气流阻塞的哮喘患者中每年应用支气管扩张剂后FEV1的比率下降 (-49.7 土 10.6 mL)，与ACOS有相似的特征，与慢阻肺相似(-51.4 ± 9.8 mL, P = 0.71)，但在伴完全可逆性气流阻塞的哮喘患者中更差(-18.1 土 10.1 mL, P < 0.01)。然而，考虑到异常的肺发育在以后的生活中影响固定的呼吸道疾病的发展，对成年初期的一项前瞻性队列研究将是必要的。第四，ACOS的最佳干预是什么？应在典型的ACOS患者中进行随机对照试验，尤其是老年人中。

总结

ACOS可能是一个过渡词，适用于难以区分哮喘和慢阻肺的患者。慢性阻塞性气道疾病的一种替代方法是进行描述而不是对疾病进行分类；这允许临床医生构建疾病的全貌，并开始考虑个体化的疾病表型和治疗。尽管如此，ACOS目前对临床医生是一种诊断挑战；需要未来的研究来回答关于这种重要疾病的很多问题。