结核，一种史前就存在的瘟疫，影响900多万人群，每年造成150万人死亡。

结核的有效治疗已经持续了60年，但这类治疗至少需要6个月，并且会对药物产生耐药性，这在世界范围内增加，并威胁药物疗效。总结了结核治疗的理论原则，目前的治疗方法，不确定领域和持续挑战。

结核治疗原则

由英国医学研究委员会和美国公共卫生服务部门在1948和1986年之间进行的一系列临床试验显示，6个月的多药治疗能够治愈药物敏感结核病，复发率小于5%-8%。复发通常发生在完成治疗后的12个月内，表明疾病未完成治疗。这些试验表明，使用利福平加异烟肼可以使治疗从18个月缩短到9个月，最初的2个月增加吡嗪酰胺可以进一步缩短疗程至6个月。在最近的四个临床试验中，试图添加氟喹诺酮类药物将疗程缩短至4个月，但未成功，复发率为13%-20%。

因此，现在的标准治疗至少包括异烟肼，利福平和吡嗪酰胺的诱导期，其次是至少包括异烟肼和利福平的巩固阶段。

在初始2个月的有效治疗，患者痰标本中的各种细菌表现出特征性双时相曲线 这表明至少有2个细菌亚群在药物敏感性不同：一个亚群被迅速杀死，另一个反应很缓慢。处于第二、复制缓慢或不进行复制的亚群被列为持久性细菌

持久性细菌被视为细菌处于对药物不敏感的代谢状态，由宿主免疫力低下造成的环境因素（例如，氧元素丰度或PH值）或表型变异的改变。抗结核药联合治疗的短程疗法被视为个体对这些不同细菌亚群治疗的差异效应。Mitchison对此情况进行了最清晰的阐述，他确定了一些药物具有“杀菌”的活性（即，快速杀死繁殖细菌的能力）和具有“灭菌”的活性（即，杀灭持续性的细菌，或不复制细菌）。

尽管这个概念模型的实用性，有一些重要的原因不明的意见。在前2个月的联合药物治疗，大多数患者痰中无细菌可培养出，但大多患者还必须完成额外的4个月治疗，以避免复发。对一些患者而言，治疗药物敏感疾病不需要6个月的标准疗程。但不幸的是，识别哪些患者成功治疗并可缩短治疗时间是具有挑战性的。

我们接受的结核标准治疗的折中要点之一是：所有患者都进行完整疗程的治疗以确保全部患者都治愈。 

最近的研究表明，在许多患者，结核分枝杆菌隔离在小腔隙中，而抗生素无法到达；这可以解释一些患者进行长期治疗，并且痰中清除了细菌，但治疗效果较差。这些隔离细菌的区域是肉芽肿内，脓肿，和空洞。具有广泛和长期疾病的患者在这些腔隙中有大量细菌（图1B和2）。

治疗前（A）和治疗2个月后（B组）获得的三维CT扫描，显示在低分辨的影像学病变（黑色）在室内空气（白色），周围是气体（白色）和空洞。气道是绿色，血管是红色的血管中显示了气道。

不同药物穿透性不同。例如，利福平和吡嗪酰胺，这两种药物是缩短疗程的最主要药物，渗透到干酪样病灶。莫西沙星在肉芽肿内分布不均，浓度主要集中于肉芽肿外，只有最低浓度穿透干酪性中央；这可以部分解释在临床试验中含莫西沙星的治疗方案不能缩短治疗时间。

因此，含莫西沙星的治疗方案缺乏杀菌力，可能的原因是疾病本身特点或药物不能杀死持久的细菌，或两种原因同时存在。在治疗疗程方面，药物穿透病灶的能力对决定某些药物疗效可能是重要的，特别是对于患有可能导致药物输送到组织少的长期疾病和实质性组织损坏的患者，如大量干酪样组织病灶，血管发育不良，或两者都有。

另一个对一些患者临床反应差的潜在解释是血清抗结核药物水平不充足，因为低血清水平进一步阻碍药物穿透感染灶的能力。血清水平低的一个原因可能是药物吸收不足。当异烟肼，利福平和吡嗪酰胺与食物同服时，血清水平降低，而利福喷丁与高脂食物同时服用时，吸收增加；抗酸剂引起氟喹诺酮类药物吸收减少。

此外，转基因产品能影响药物的吸收；利福平的吸收（和排泄）因各种基因产品不同。基因决定的代谢途径也可以影响药物血清水平。N-乙酰基转移酶是一种参与异烟肼代谢的酶；基因编码的N-乙酰基转移酶（NAT2）可导致曝光不足（“快速前进”）或肝毒性风险升高（在“缓慢前进”）；超过50%的白种人存在这种慢乙酰化基因型。结核治疗的临床疗效差与利福平和吡嗪酰胺血清水平低相关。