本文我们着重于IPF和肺癌发病机制中的表观遗传学变化。表观遗传学机制包括染色体/染色质遗传信息的改变，包含有DNA或DNA相关组蛋白的共价修饰。
在哺乳类的DNA中，大部分CpG对在胞嘧啶残基上甲基化。然而，基因组被非甲基化的DNA序列打断。这些序列被称为CpG岛，其中的C和G含量较高并且常和启动子区域重合，有一个允许转录的染色质状态并且可以指导转录因子的定位。DNA甲基化主要通过三种甲基化转移酶（DNMTs）进行：DNMT1，在细胞分化中DNA复制后保持预先存在的甲基化状态；DNMT3A和 DNMT3B靶向先前未甲基化的CpGs产生新的甲基化状态。
当前提出的一个IPF和癌症发病机理重要的概念是，年龄的增加可通过基因组甲基化标记保持中的错误（后天漂移）来诱导异常的DNA甲基化，这点可能导致异常甲基化模式的加速。尤其是增值速度较快的细胞可能更加处于这种危险之中。吸烟作为一个呼吸道疾病普遍的风险因素和其他环境因素诱导的表观遗传学改变也可加速我们表观基因组的老化。与基因组稳定性相对应，癌症和IPF中的普遍特点是端粒酶的变异表达和端粒长度的缩短。近期试验数据显示，与健康对照组和NSCLC患者肺部组织相比，IPF患者中的人类端粒逆转录酶(h-TERT)和人类端粒酶RNA成分mRNA的表达较低。
最近，包含94名IPF患者和67名对照的DNA甲基化和基因表达的大型试验显示，IPF与结肠癌相似，甲基化不同的区域大多分布在CpG岛附近（CpG海岸），只有一小部分不同甲基化CpGs在岛里，更加支持了与加速下调甲基化模式的相似的机制。先前的研究也显示在10名IPF和12名肺腺癌患者中一半以上DNA甲基化修饰涉及相似的区域。DNMTs的高表达显示在肺癌和IPF中DNA甲基化的下调，预示着抑制DNMT也许会成为新型癌症和IPF疗法的普遍靶点。
在癌症细胞中，可以观察到全基因组的低甲基化，可以增加基因的不稳定性，下调原癌基因的表达、DNA的修复和发育途径。此外，特定位点的高甲基化可以导致参与DNA修复、细胞循环控制、Ras信号、Wingless整合酶1(WNT)途径、凋亡和p53网络的基因沉默，为肿瘤细胞的生长提供优势，提高它们的基因不稳定性和攻击性。同样的，在IPF中，与p53网络/细胞循环控制相关的高甲基化和沉默，如CDKN2Ap14ARF 、CDKN2B 和ZNF467，最近被证实为WNT通路和SHOX2同源框家族基因的抑制剂已经被确认。
Thy-1和PTGER2启动子高甲基化也被证实在IPF中与抑制凋亡有关。然而，由于IPF和肺癌中甲基化下调的普遍概况，很多情形中，相同的基因似乎显示相反的表达概况。例如，O-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)，作为一个DNA修复酶，在肺癌的早期表观遗传学特征中，它的启动子高甲基化和CDKN2A一起，可以在疾病发作前在病人的痰液和支气管肺泡灌洗液中检测到；然而，在IPF纤维母细胞中最高甲基化的基因中发现了MGMT。
普通的组蛋白修饰情况，比如减少组蛋白乙酰化和甲基化，在不少肿瘤中已经被证实。而且，组蛋白修饰酶的表达下调或突变与一些癌细胞的攻击性有关。在IPF中，之前与IPF纤维母细胞纤维化或肺纤维化特性相关的一些基因现在被认为可被组蛋白修饰酶下调，并且先前用于癌症治疗的组蛋白去乙酰化酶和组蛋白去甲基化酶抑制剂目前成为了IPF治疗中的新靶点。
最近证实H3K9me3, H3K27me3和DNA G9a的甲基化，EZH2和DNMT1酶的综合可以引发Cox-2基因的沉默和前列腺素E2的减少并且可被各自的抑制剂逆转。相似的，IPF病人中的纤维膜母细胞表现出Fas启动子的沉默，伴随着组蛋白乙酰化的减少、H3K9Me3甲基化增多和HDAC-2和HDAC-4表达的增多。在组蛋白去乙酰化酶抑制剂的存在条件下，Fas的表达将恢复，从而使纤维母细胞对Fas诱导的凋亡敏感。而且，光谱组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）可以减少COL3A1，曲古抑菌素A可以部分恢复肿瘤抑制基因和纤维化抑制基因Thy-1的表达。
测序方法的进步和大量非编码（nc）RNA的发现，如miRNA，长非编码（lnc）RNA和环状（circ）RNA已经出现为通过表观遗传学机制和转录后机制基因表达的主要调控者。目前，由于miRNA目前被认为是癌症诊断潜在的表观遗传学生物标记，肺癌中miRNA情况的meta分析提供了miRNA上调和下调的综合列表。IPF中已经进行了多个miRNA表达的研究，并且不少在IPF和肺癌中一直是下调的。
MiR-21作为一个NSCLC病人中独立的负面的总生存数的预后因子，已经被证实在IPF中下调，并且最近被确认为IPF患者血清中上调幅度最大的miRNA。作为一个致癌基因或抑癌基因，Let-7d表达，在很多癌症中上调或下调，被发现在IPF肺部组织是减少的。这导致了转录因子高机动组AT-hook 2的表达增强，相应的通过TGFb-SMAD信号通路调节增殖和上皮细胞到间质细胞的转化（EMT）。Let-7家族特异性的“antagomirs”的使用导致上述标记的下调，预示着它在IPF发病机理中的主要作用。
另一个上皮细胞到间质细胞的转化调节器，miR-200家族，在IPF和癌症中也会下调。miR-200表达的恢复被证实可通过抑制TGF-b引起的EMT来逆转肺纤维化。此外，在上皮细胞中，miR-200家族参与Sir2组蛋白去乙酰化酶基因家族1(SIRT1) 负反馈回路，SIRT1引起的miR-200的后天沉默会使SIRT1过度表达。
在IPF纤维母细胞中发现缺氧可诱导的miR-210下调。缺氧是肿瘤细胞中表观遗传修饰的主要驱动力，细胞代谢机制的改变，尤其是线粒体，被肿瘤细胞强行控制。缺氧可以通过促进瘤生长环境的生成上调肿瘤细胞的发展和生长，其中miR-210发挥主要作用。相似的，IPF缺氧和miR-210已被证实可促进纤维母细胞增生，因此可能参与IPF进程。
MiR-29家族在很多癌症和IPF中会下调表达。miR-29家族的下调是经TGF-b调节的，在miR-29靶点中是胶原和其他细胞外基质相关的mRNA是研究者提出这个家族是纤维化的主调节器。然而，直接靶向DNA甲基化酶DNMT3A/B的也在miRNA中。因此miRNA的下调导致癌症和IPF（可能）中表观遗传学标记异常化加速的肿瘤抑制基因启动子高甲基化。此外，miR-29家族表达在正常成年人肺部上升，而在胚胎肺部发育过程中沉默。miR-29水平的恢复被证实可以在癌症模型中恢复正常甲基化并削弱NSCLC代谢。
miRNA群miR-17-92在肿瘤发生中占据重要地位，它们在包括结肠癌和肺癌在内的很多癌症中下调并且被认为是一个有效的致癌基因。miR-17-92基因群编码四个miRNA家族：miR-17家族，miR-18家族，miR-19家族和miR-92家族。miR-17-92基因群的高表达是由c-Myc驱使的，已经确认与凋亡的增加高增殖抑制、高血管生成和上皮细胞到间质细胞的转化、通过CDKN1A/ p21waf1 ，同源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)，细胞死亡的Bcl2中介和结缔组织生长因子抑制有关。有趣的是，miR-17-92基因群在IPF中下调；然而在IPF患者的肺部组织中减少，但在慢性阻塞性肺病肺部组织中并不减少。DNMT1可以通过增加其动力的甲基化使基因群的表达沉默，而且一种FDA批准的去甲基化制剂，59-氮杂-29脱氧核苷可以增加miR-17z92群的表达。它也是miRNA中直接靶向DNA甲基化酶的一种。
结论
未来的临床延吉肯定会确定IPF管理中肺癌治疗的角色。此外，肺癌、IPF和其他肺部疾病发病机制中新兴和重叠表观遗传学机理为发病机制的理解和将先前认可的方法应用到目前难以治疗的肺部情况的应用提供了希望。
文献原文》》》Idiopathic pulmonary fibrosis and lung cancer: a clinical and pathogenesis update
