血脂是血浆中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和类脂如磷脂等的总称。循环血液中的胆固醇和TG必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白（Apo）结合形成脂蛋白，才能被运输至组织进行代谢。大量流行病学和临床试验研究的证据表明，血脂异常，尤其是高胆固醇血症，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素。积极控制胆固醇水平是降低ASCVD风险的关键措施。迄今为止，临床上常用的血脂谱指标包括TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。流行病学研究提示，TC和LDL-C是预测心血管终点事件最重要的血脂指标。

自从30年前他汀类药物进入临床使用，这类强效并安全的降低胆固醇药物在一系列大规模随机对照临床研究中证实，他汀类药物不仅能显著降低LDL-C达30%~50%，并且能在长期治疗中显著降低各种新发和再发心血管终点事件。临床指南推荐，选择他汀作为基础降脂药物，对已经明确的冠心病患者或其他心血管高危患者，至少应将LDL-C降低至<1.8 mmol/L或<2.6 mmol/L。但是，即使接受强化的他汀类药物治疗，并且获得LDL-C降低达到目标值以下，患者仍然剩留较高的心血管事件风险。因此，血脂专家和心血管医师期待更加完善的血脂标志物，以期获得对心血管危险和治疗获益更加准确的评估。本文简要回顾2015年国际临床血脂及抗动脉粥样硬化研究领域出现的进展和面临的新挑战。

一. PCSK9抑制剂进入临床应用：强化降脂的新里程碑

随机双盲对照短期（3个月）降低LDL-C疗效评价的研究证实，PCSK9抑制剂对杂合子家族性高胆固醇血症、他汀不能耐受或者最大耐受剂量的他汀治疗仍不能降脂达标的患者，均能降低LDL-C水平达50%~70%，同时显著降低TC以及Lp(a)的水平。2015年夏天，美国FDA及欧洲EMA相继批准了两种强力降低血胆固醇水平的PCSK9抑制剂（Alirocumab、Evolocumab）进入临床应用。

两项随访观察长达52周（OSLER 1、2研究，Evolocumab，2341例）、78周（ODESSEY LONG TERM研究，Alirocumab，4465例）的随机对照研究均显示出，使用PCSK9抑制剂降脂治疗的有效性和安全性，LDL-C降低幅度超过60%，而安全性和耐受性与常规治疗或安慰剂相似，并且PCSK9抑制剂治疗后心血管临床转归事件明显减少。

最新一项高质量的系统回顾及汇总分析纳入24项PCSK9抑制剂的2期及3期随机对照研究，对总计10159例受试者的资料进行分析，结果显示，与未用PCSK9抑制剂相比，PCSK9抑制剂能够使LDL-C平均降低达47.49%，TC平均降低达31.49%；HDL-C平均升高达6.30%。尤其值得关注的是，Lp(a)平均降低达26.45%。对主要临床转归终点影响的分析显示，经随访时间校正后，PCSK9抑制剂治疗组全因死亡风险降低达48%（95%CI 0.27~0.85；P=0.010），心血管死亡风险降低49%（95%CI 0.23~1.07；P=0.070），心肌梗死风险降低49%（95%CI 0.26~0.93；P=0.030）。在安全性方面，PCSK9抑制剂显著降低肌酶异常升高的风险，严重不良事件发生率与未用PCSK9抑制剂者相似。

PCSK9抑制剂将成为降胆固醇治疗的又一里程碑。其对心血管疾病预后的影响以及长期使用的安全性和耐受性，还有待于开展大规模的随机对照研究，考察转归终点变化的长期临床试验结果，以及上市后药物不良事件监测的报告。目前，FOURIER研究（Evolocumab）、ODESSEY OUTCOMES研究（Alirocumab）、SPIRE 1、2研究（Bococizumab）等4项PCSK9抑制剂用于心血管疾病二级预防的随机对照研究正在进行中，预计2017年至2018年将会完成随访，公布相应的研究结果。

二. 他汀加依折麦布：胆固醇原则确立

近二十年来一系列他汀在心血管疾病二级预防和一级预防领域的大规模随机对照研究，证实了较大剂量他汀治疗，更大幅度降低血浆LDL-C水平能获得更显著的预后改善。然而，与常规剂量他汀治疗相比，大剂量他汀治疗的进一步降脂疗效有限，且不良事件或药物毒性作用的风险大大增加。因此，联合降脂药物治疗成为可能的优化选择。

IMPROVE-IT研究采用多中心、随机双盲、活性药物对照设计，纳入18144例起病10天内（平均5天）已经接受标准治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者。单用辛伐他汀组LDL-C水平降至69.5 mg/dl，依折麦布加辛伐他汀组LDL-C水平降至53.7 mg/dl，依折麦布联合他汀治疗比单用他汀进一步降低LDL-C幅度达23%。

随访6年的结果显示，依折麦布加辛伐他汀组更多降低首次心血管事件风险6.4%（P=0.016），首次心肌梗死、缺血性脑卒中、心血管死亡加心肌梗死加脑卒中联合终点事件的相对危险分别降低13%（P=0.002）、21%（P=0.008）、10%（P=0.003）。除了减少首次终点事件的发生，他汀加依折麦布更多减少第二次及以后主要终点事件达12%，所有主要终点事件减少9%（P=0.007），所有非致死性心肌梗死减少13%（P=0.004），所有非致死性脑卒中减少23%（P=0.005），所有心血管死亡加心肌梗死加脑卒中减少12%（P=0.002）。

IMPROVE-IT研究的临床意义在于，降脂治疗降低ASCVD风险来自于足够幅度的胆固醇（LDL-C）水平降低，而不是他汀药物的剂量。IMPROVE-IT研究结果直接并强力证明，降低LDL-C水平，而不是降脂外的作用，是防治ASCVD的关键所在，确立了在抗动脉粥样硬化和防治ASCVD领域的 LDL-C原则：LDL-C低一些，好一些。由此，抗动脉粥样硬化降脂治疗进入联合药物治疗时代。

三. 家族性高胆固醇血症：及早发现，及早治疗

最近十年来，随着高胆固醇血症的治疗药物研发取得巨大进展，尤其是PCSK9抑制剂的巨大成功，使得家族性高胆固醇血症（FH）重新引起了临床心血管医师及代谢病专家的重视。

FH是最常见的单基因异常所致胆固醇代谢障碍，由于可导致血浆胆固醇（LDL-C）终生升高，是早发冠心病（心肌梗死或心绞痛）的常见病因。根据显性遗传情况，进一步将FH临床表型分为纯合子型（HoFH）和杂合子型（HeFH），HeFH患者的血浆胆固醇水平较低，HoFH患者的胆固醇水平较高。如果未经治疗，HeFH患者常常在年过40岁（男）或50岁（女）罹患心血管疾病，而HoFH患者则多于幼童时期就发作严重心血管疾病，其青年时期心血管死亡率较非FH患者增高100倍以上。

FH的真实患病率远比以前估计的要高，从预防ASCVD的角度而言，临床上必须加以足够重视。当成年人LDL-C超过13 mmol/L或者儿童LDL-C超过11 mmol/L时，极有可能罹患HoFH。如果成人或儿童总胆固醇水平分别超过7.5 mmol/L、6.7 mmol/L，或者未经治疗的LDL-C分别超过4.9 mmol/L、4 mmol/L，则须考虑HeFH。

目前已知LDL受体、ApoB及PCSK9的基因突变均可导致FH表型，而作为FH的临床表型基础的基因突变却并不相同。因此，FH非常适合进行人群水平的筛查，这种遗传学特征使得患者能在儿童或少年时期就被确诊。目前，遗传学瀑布式检测方案具有较好的成本-效益比。人群筛查不仅有利于改善患者和群体的心血管健康状态，而且对了解患者发病机制以及选择有效的治疗药物提供了合适的机会。

对FH患者的降脂治疗，首选他汀类药物，通常需他汀与依折麦布联合治疗。尽管FH的LDL-C目标水平尚无来自随机对照研究的证据，但是，一般推荐，对未合并ASCVD或其他高危因素如糖尿病或高血压者，应将LDL-C降低至<2.6 mmo/L；对合并ASCVD或同时伴有糖尿病或高血压者，应将LDL-C降低至<1.8 mmol/L；如果FH患者的基线LDL-C水平太高，LDL-C不能降低至目标水平以下，则至少将LDL-C降低50%以上。

FH患者的血清胆固醇水平显著增高，常常在出生后就受到高胆固醇血症的严重影响，动脉粥样硬化病变可能在儿童或少年就已经相当显著，甚至严重以危及生命。近年来国外的人群筛查结果显示，FH的患病率远高于早先的预估。而他汀、依折麦布，特别是PCSK9抑制剂，已经为FH患者提供了迄今为止最为有效且安全的临床处理策略。因此，应该组织实施对我国FH的家系调查，以及人群的临床表型和遗传型筛查，争取及早发现FH患者，并及早给予有效治疗，从而改善患者个体及社会人群的心血管健康。

四. 甘油三酯及ApoC 3：降脂治疗的新天地

TG是人体内含量最多的脂类，是血脂的主要成分。基础研究提示，TG升高可能通过影响LDL或HDL的结构而具有致动脉粥样硬化（AS）作用。血液中TG水平升高，表明血浆中IDL、VLDL及乳糜微粒水平升高。虽然TG并无直接致AS作用，但TG与致AS的残余颗粒如sd-LDL-C及ApoC3密切相关。这意味着，残留胆固醇水平较高，将增加AS和心脏事件发作的风险。因而，TG成为临床心血管危险的重要生物学标志，尤其是LDL-C正常，而TG和HDL-C异常为主的代谢综合征、糖尿病或慢性肾病患者。对TG水平升高的患者，应强化实施治疗性生活方式改变，完善而强化的生活方式改变可降低TG水平≥50%。

ApoC3是脂蛋白代谢过程中的关键调节因素，尤其在血浆TG水平的调控中至关重要。在VLDL向IDL及LDL转化以及HDL再建的过程中，肝酯酶均发挥重要作用，而高浓度的ApoC3能抑制肝酯酶的活性。因此，血浆ApoC3水平升高可妨碍脂质水解和富含TG脂蛋白从循环血中清除。ApoC3水平升高是独立的心血管疾病危险因素。而ApoC3的基因变异导致功能缺失及血浆水平降低，与冠心病危险降低相关。来自欧洲和美国的大队列长期随访研究表明，ApoC3基因无功能突变者的血浆ApoC3水平及TG水平显著低下，其心血管疾病风险降低40%。

选择性抑制ApoC3的药物Volanesorsen（ISIS-304801）是一种第二代的反义寡核苷酸药物，可特异性降低ApoC3的mRNA翻译过程。依从碱基配对原则，Volanesorsen与同源mRNA结合，导致核糖核酸酶H1启动靶标mRNA的降解，从而抑制ApoC3蛋白合成。最近一项考察Volanesorsen降低ApoC3水平的2期随机双盲、安慰剂对照临床研究结果显示，Volanesorsen 100 mg、200 mg、300 mg单药治疗分别降低ApoC3水平达40.0%、63.8%和79.6%；同时TG分别降低达 31.3%、57.7%和70.9%；而安慰剂组ApoC3和TG水平分别升高4.2%和20.1%。在贝特类药物基础上加用Volanesorsen 200 mg和300 mg分别降低ApoC3水平达60.5%和71.7%，同时TG水平分别降低达52.3%和64.9%；安慰剂组ApoC3和TG水平分别降低2.2%和7.7%。与此同时，Volanesorsen治疗还具有剂量依赖性升高HDL的作用，HDL-C水平升高达30%~50%。

另外两项考察浓缩鱼油的大规模随机双盲、安慰剂对照临床转归终点研究正在进行中。REDUCE-IT研究纳入8000例合并TG水平升高且已经接受他汀治疗的ASCVD确诊或高危患者，STRENGTH研究则纳入13000例合并TG升高、HDL-C低下且服用他汀的ASCVD确诊或高危患者，分别考察鱼油长期治疗对心血管转归终点事件的影响。两项研究预计分别在2016年和2019年完成随访。

五. HDL功能测定：值得重视的进展

基础研究证实，HDL参与胆固醇逆转运，将外周血管壁组织中的胆固醇转运至肝脏进行分解代谢，从而延缓甚至逆转动脉粥样硬化斑块进展，发挥广泛的抗动脉粥样硬化作用。此外HDL还有抗炎、抗氧化、抗血栓形成和稳定内皮功能的作用，提示HDL具有抗动脉粥样硬化作用。多项流行病学研究均表明，低HDL-C水平是冠心病的强独立预测因素。

然而，一系列旨在升高HDL-C水平的药物治疗并未能如期带来心血管保护作用，引起了血脂研究者和心血管医师的思考。HDL-C对于评估人群心血管疾病风险是相当便利的，但是，由于HDL所含成分较多，并非所有HDL的组分均有抗动脉粥样硬化作用。同时，目前临床上检测HDL-C是测定HDL中所含胆固醇的量，既不能准确反映HDL的颗粒数量，更不能评估HDL逆转运胆固醇的功能。因此，在他汀类药物治疗后，HDL-C的高低无法全面准确反映HDL的数量和功能。

越来越多的研究提示，就抗动脉粥样硬化的作用而言，HDL功能的差异较其颗粒数量更为重要得多。体外检测ApoA1介导的巨噬细胞胆固醇溢出率（efflux），能够更加准确地反映HDL功能，并且已经在一些人群队列研究中显示出明显优于HDL-C预测心血管疾病风险的作用。贝特和烟酸类药物多种CETP抑制剂对ApoA1生成及胆固醇溢出率无明显增加，因而，在他汀强化降脂的基础上，不能表现出抗动脉粥样硬化作用。Anacetrapib和TA-8995具有促进ApoA1生成，并且大幅度增强胆固醇溢出功能的作用。正在进行的HPS3-REVEAL是一项大规模随机对照临床终点研究，其结果将对胆固醇溢出率的临床价值加以确认。

六. 结语

目前，降低LDL-C是防治ASCVD的关键所在。他汀加依折麦布或PCSK9抑制剂的联合治疗将成为强化降脂的优选策略，尤其对ASCVD确诊患者及ASCVD风险极高的FH患者，应及早启动联合降脂药物治疗。ApoC3抑制剂有可能成为新的血脂治疗研究热点。而对HDL功能的进一步研究，同样有助于认识不同血脂成分水平及其功能的关系，然而，如何调控HDL的功能是今后基础及临床研究的一个重要方向。

根据2002年InterASIA调查数据，我国35岁至74岁人群中， TC升高（ 6.2 mmol/L）与临界升高（5.2~6.2 mmol/L）的年龄标化患病率分别为9.0%与23.8%，合计32.8%；LDL-C升高（ 4.1mmol/L）与临界升高（3.4~4.1 mmol/L）的年龄标化患病率分别为7.8%与17.0%，合计24.8%。预计今后随着生活方式和饮食结构的变化，我国人群平均血胆固醇水平还将继续显著增高。

因此，在中国，加强社会公众的健康教育，鼓励健康生活方式，控制人群血脂水平升高的速度，是应对我国ASCVD巨大挑战的基本策略。对已经确诊的ASCVD患者以及心血管疾病高危人群，在采取治疗性生活方式改变的基础上，应及早、积极开始降脂治疗，首选常规剂量他汀药物治疗，以满足大部分中国患者的降脂治疗需求；对基线LDL-C水平较高的ASCVD患者，应给予常规剂量他汀加依折麦布的联合治疗。强调长期依从有效的他汀治疗，坚持长期LDL-C水平达标管理，是改善ASCVD及高危人群心血管预后的基础治疗。