病理生理学

多个与慢阻肺有关的相互关联的因素可能导致大脑功能异常和/或损害。一些因素（即遗传易感性，吸烟和衰老）在原因上可能与慢阻肺有关并可能引起影响肺与脑的多重发病状态。其他因素（即缺乏体育锻炼，炎症，动脉粥样硬化，氧化作用紊乱和心血管疾病）可能反过来因慢阻肺而加重。

1、共同的危险因素：衰老，吸烟和遗传易感性

衰老和吸烟是脑部和肺部疾病的共同危险因素。尽管控制衰老和吸烟因素后脑血管疾病和认知损伤的发病率在慢阻肺患者中仍较高，这还有待进一步研究慢阻肺是否不依赖任何组合风险因素增强脑部疾病的发展。自从一些研究充分控制吸烟或者环境性吸烟的总量，残余吸烟混淆因素任然存在。毫无疑问，衰老和吸烟对已描述过的联系有影响并可能加速或增强作用机制。第一，作为对吸烟及衰老的应答，肺和血管炎症可能同时发生。在衰老是累积的细胞缺损可以引发炎症反应的恶性循环，进一步增加损伤。此外，局灶性或系统性炎症激活大脑小胶质细胞，它们在衰老过程中中处于高反应状态。

第二，糖皮质激素浓度在衰老过程中缓慢升高，而且通过下丘脑整个器官暴露于升高应激激素浓度的环境中，海马可能会失去抑制糖皮质激素释放的功能。通过减少了的糖皮质激素敏感性，老化的大脑可能成为机体衰老的调节器，包括加速肺部的衰老。第三，在细胞水平，一些衰老过程的标志与受损的肺功能或增高的慢阻肺患病风险有关，这些标志包括端粒缩短，表观遗传学改变，蛋白质稳态丧失及细胞内通讯改变。重要的是，处理由环境应激源如吸烟所致的蛋白稳态压力的能力随着年龄的增加而降低。

一些研究把吸烟与脑结构改变联系起来。然而，吸烟似乎在认知功能障碍中是一种独立风险因素，研究发现损伤的肺功能与认知之间的关系不依赖于当前的吸烟状况和个人吸烟史。由于慢性一氧化碳水平升高所致氧合血红蛋白解离曲线左移，吸烟可以使脑缺氧恶化。尽管停止吸烟，多余的氧化应激以及炎症反应持续存在于与慢阻肺有关的吸烟者的一个子集中。这些受试者可能特别倾向有持续增高的脑血管疾病风险。伴慢阻肺的吸烟受试者较不伴慢阻肺的受试者明显有较高的大脑小血管疾病发病率，这表明慢阻肺额外的致病效应位于吸烟本身有害作用之上。

香烟烟雾成分如重金属和尼古丁被认为有直接的神经调节效应。尼古丁上调烟碱型胆碱能受体，并使人们认为富含烟碱型胆碱能受体的小脑易受吸烟造成的慢性损害。另一方面，乙酰胆碱可能作为肺与脑之间的一种系统性的调节介质。低氧血症可以升高脑胆碱水平，这与脑组织降解，髓鞘损害及神经元膜前提翻转增加有关。自从在稳定的非低氧血症伴慢阻肺患者中观察到白质微结构受损，这些临床症状不仅局限于晚期慢阻肺。最后，生物标记物血浆丛生蛋白或载脂蛋白J可能是慢阻肺和MCI之间关系的调质，因为丛生蛋白水平在慢阻肺病人中显示有升高且与老年人认知功能下降有关。

共同的遗传因素可能是受试者倾向于患慢阻肺和脑疾病。老年人中大多数呼吸和神经系统疾病具有复杂性并涉及许多因素的相互影响，包括遗传易感性，因衰老而致的储备功能下降和累积的暴露于环境的因素如吸烟，空气污染，不健康的饮食习惯与生活方式。尽管有关潜在的肺脑疾病共同的遗传及表观遗传机制的研究仍处于初期，一些现在正在浮出。有肺疾病及中风的受试者均有遗传物质改变，这导致组蛋白去乙酰化酶（HDAC）表达的改变。此外，去乙酰化酶sirtuines（III型HDACs）与衰老，神经退行性疾病及慢阻肺有关。特别是sirtuin 1 (SIRT1)很有意思，因为它在慢阻肺患者中表达下调并且其翻译后修饰受吸烟及氧化压力的调控。

SIRT1表达的下调涉及促炎通路，损害神经元修复机制并限制认知功能过程。最后，慢阻肺与金属蛋白酶9（MMP9）的多态性有关。MMP9水平的增高除了在慢阻肺中出现外，在多种病理生理学过程中亦有发生，这些过程包括动脉硬化，不稳定粥样硬化斑块，大脑小血管病变，血管源性认知功能损害和包括风湿性关节炎及多发性硬化症在内的自身免疫疾病性的脑血管内皮损伤。此外，多发性硬化症的实验模型支持自身免疫病作为共同风险因素，显示肺部致病性自身反应性的T细胞在进入中枢神经系统前的迁移和活化。

2、慢阻肺诱发的风险因素：缺氧，氧化应激，全身性炎症或者血管病变

除了脑血管疾病和认知能力下降这些共同的风险因素外，慢阻肺可能诱发诸如体能锻炼不足，全身性炎症，血管病变和氧化反应紊乱等其他潜在的风险因素。

在慢阻肺患者中，由于进行性通气限制和肺气肿以及慢性低级系统性炎症所致的缺氧可能引起血管壁的改变，导致内皮功能损伤，动脉硬化和动脉粥样化，以及血管反应性损伤。有炎症的内皮过表达表面粘附分子，如血管细粘附分子1（VCAM-1),加速白细胞与受损内皮表面的粘附。

此外，白介素6（IL-6）可以肝细胞释放急性期蛋白，包括C反应蛋白（CRP），血清淀粉样蛋白A，纤维蛋白原，和促凝因子，它们将进一步促进或增强炎性过程。CRP促进巨噬细胞吸收低密度脂蛋白（LDL），这可促进慢阻肺患者含有脂质核心的动脉粥样硬化斑块发病率的增加。颈动脉粥样硬化斑块的进行以及斑块的不稳定性可因而导致中风。然而，值得注意的是，增加的血清IL-6水平也与衰老，吸烟，肥胖和代谢综合征有关。既然慢阻肺通常与心血管疾病、肥胖及代谢综合征有关，各个疾病对增高的系统性IL-6水平的贡献难以区分。此外，一个有吸引力的假说指出可能存在有炎性倾向（COPD）表型，可同时对肺，心血管和脑功能异常更加敏感。

人们假设，可加速动脉粥样硬化形成及损伤内皮功能的血管源性炎症状态可导致微血管功能异常和脑小血管病变，这可引起可观测到的脑微出血。动脉粥样硬化性的微血管病变或脑小血管病与认知和功能障碍有关。此外，包括粥样硬化在内的血管病变在痴呆及除β-淀粉样变和tau样变性的阿尔茨海默病的病因学中越来越多地被认识到。慢阻肺更倾向于与非遗忘性MCI有关联的事实提示了炎症和血管病变的作用。

众所周知，大脑小血管病导致老年人认知下降和功能丧失。血管危险因素和慢性缺血性脑改变与血管性痴呆及血管性抑郁有关。伴有认知损伤的慢阻肺病人显示出改变了的脑灌流。特别是受脑后循环供应的脑区（例如小脑，海马和深部核团）更易受缺氧的影响，这与在慢阻肺患者中看到的偏向于深部或幕下脑出血相一致。此外，人们认为缺氧导致大脑生物能量代谢的改变，脑功能异常和海马萎缩以及广泛性的脑萎缩。然而，为得到更多关于慢阻肺和痴呆（亚型）之间的明确结论，有待于进一步的研究。