德国亚琛 RWTH 大学医院肾脏和临床免疫学系的 Floege 教授在 2016 年 1 月的 NDT 杂志上，撰文总结了 2015 年在英国伦敦召开的欧洲肾脏病协会 - 欧洲透析与移植协会（ERA-EDTA）会议上有关肾小球疾病研究进展的相关内容，选取其中与临床关系较密切的部分，我们一起来学习一下。

欧洲成人肾活检流程的调查结果

在 ERA-EDTA 免疫肾脏病工作组和欧洲儿科肾脏病协会免疫介导的肾脏病工作组的联合倡议下，对来自欧洲各地成人肾脏病专家发放了 250 份调查问卷和儿童肾脏病专家发放了 229 份问卷，并对问卷结果进行了分析评估。

研究结构显示：大部分成人的肾活检都是由肾脏科医生使用 16 G 的穿刺针在超声引导下穿刺完成，获取两条或更多的标本。肾活检大部分是住院完成，<20% 的病例是日间病房或门诊完成。这与之前的一项研究显示如果观察时间 ≤ 8 h，将会漏掉 1/3 的临床相关并发症的结果相一致。肾活检标本最常使用的是光镜和免疫组织化学法进行观察，只有 <50% 中心开展常规电镜检测。

活检前的血小板功能检测具有显著的异质性。许多中心在活检前不进行任何检测，检测出血时间或其它血小板功能的中心数量相当。患者服用抗血小板药物时不行活检（87 %）或者在活检前 7 天停用抗血小板药物（71 %），在这点上各中心的一致性较高。

大约 1/3 的中心使用去氨加压素来降低出血风险。需要血管造影或外科干预的严重出血并发症非常少见，没有患者因为出血而进行肾脏切除术。没有患者死亡。

至于肾穿刺指征异质性也很大，但是关于以下几点还是达成了较好的共识：轻度的尿检异常不需要穿刺，eGFR<30 ml/min 时只在特殊病例中穿刺，在许多中心仅仅只是有时候会进行活检或者在接受 6 个月肾素 - 血管紧张素转换酶（RAS）阻断剂后才会进行活检。

总之，该调查强调了在成人肾脏病肾穿刺这一诊断性领域需要达成共识或指南。

STOP-IgAN：一项随机、对照、开放标签、多中心的临床试验

在最新突破性临床试验环节，Jürgen Floege 教授汇报了德国 STOP-IgAN 这项多中心的研究的结果。该研究纳入了 GFR >30 ml/ min 具有较高疾病进展风险（定义为起病时蛋白尿 >0.75 g/d 合并高血压或肾功能受损）的原发性 IgA 肾病（IgAN）患者。只有那些接受了 6 个月最佳支持治疗后尿蛋白仍 >0.75 g/d 的患者才能接下来随机化至免疫抑制治疗组或继续支持性治疗组，观察 3 年。

研究结果显示：加用免疫抑制治疗后 1 年蛋白尿暂时降低，完全缓解率增加（从仅接受支持治疗时的 5% 增加至 17%）。然而 3 年后，加用免疫抑制治疗组没有在 GFR 终点事件上获得显著获益。取而代之的是，免疫抑制治疗显著增加了不良反应，尤其是感染、体重增加和糖尿病的发生。

重要的观察结果是，在给予了充分的支持治疗基础上，3 年中，年度 eGFR 下降率在两组中均是 1.5 ml/min，较之前的研究都显著降低。该试验质疑了在有疾病进展风险的 IgAN 患者中使用免疫抑制治疗的价值，强调了使用剂量滴定的 RAS 阻断剂（靶向血压和蛋白尿）、饮食控制、戒烟和其它一些充分支持治疗措施的获益。

细胞靶向疗法在微小病变（MCD）和局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）中的应用

在成人 MCD 和 FSGS 中，糖皮质激素是一线治疗，但高达 30% 的患者会发生激素依赖或激素抵抗。

一个瑞典工作组分析了 16 例多次复发、激素依赖或抵抗的 MCD 成人患者，予以利妥昔单抗治疗（1-2.8 g，2 剂 -4 剂使用）。13 例患者完全缓解，2 例患者部分缓解，1 例患者对治疗无反应。50% 的患者中缓解持续时间较长，9-28 个月后有 7 例患者复发。没有显著的不良反应发生。

这些观察结果也印证了之前在意大利激素依赖的肾病综合征儿童中的结果，即治疗肾病综合征，单次静脉注射利妥昔单抗（375 mg/m2）并不逊于激素。

对利妥昔单抗治疗无反应的患者，印度一项研究中的少部分病例（5 例）在接受另一种靶向 CD20 的单抗 ofatumumab 治疗后诱导了临床缓解。如果能证实 ofatumumab 的治疗效果，这一方法将会提供不仅高效而且较利妥昔单抗便宜的治疗方法。

糖皮质激素如何在肾小球疾病中发挥作用？

许多年以来，糖皮质激素一直是治疗肾小球肾炎的主要药物，但是对于激素的使用大部分是经验性的，激素作用于靶细胞的机制还不完全清楚。

一项在伴急进性肾小球肾炎的增生性病变患者中的研究首次证实了糖皮质激素受体的存在。接下来，通过基因工程在所有的小鼠肾脏上皮细胞（包括足细胞）中特异性地灭活糖皮质激素受体。糖皮质激素受体被灭活的小鼠没有显示出自发表型。

接着，在基因敲除和野生对照的小鼠中诱导肾毒性血清肾炎（一种急进性肾小球肾炎的模型）。如预期所料，予以大剂量泼尼松龙后疾病有所改善，并且疾病的活动性降低是由于糖皮质激素受体被有效灭活所致。

与此一致的是，糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮同样减轻了疾病。在非免疫性模型（Alport 小鼠）中，米非司酮较大剂量泼尼松龙治疗更显著的减轻了肾小球硬化的进展。

体外试验证实了糖皮质激素直接作用于肾小球细胞，尤其是壁层上皮细胞，而目前认为壁层上皮细胞是肾小球新月体和疤痕形成的中心致病环节。这些数据提示用糖皮质激素受体拮抗剂治疗肾小球疾病相较于糖皮质激素更加具有吸引力，而不良反应更少。

肾小球 CD80（B7-1）在 FSGS 患者中的表达

已有病例报道在 FSGS 患者中使用阿巴西普（CTLA-4）靶向于足细胞上的 CD80 进行治疗。然而，并非所有研究都证实了 FSGS 患者其肾小球中 CD80 表达增加。

有研究评价了来自 7 位 MCD 患者、14 位原发性 FSGS 患者和 2 位 IV-G 型狼疮性肾炎患者的肾活检标本。除了 1 例塌陷型 FSGS 患者的微切割的肾小球中 CD80mRNA 的水平中低至测不出以及 CD80+ 足细胞的免疫染色阴性，其余患者 CD80mRNA 水平均很高，CD80+ 足细胞的免疫染色阳性。2 例狼疮性肾炎的病例中也有 CD80+ 的足细胞。这些数据进一步挑战了足细胞上的 CD80 就是 FSGS 中阿巴西普治疗的靶点这一观点。

醛固酮拮抗剂

使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻断剂（ARB）来阻断肾素血管紧张素系统（RAS）是肾小球疾病和蛋白尿的主要治疗方法。醛固酮逃逸可导致即使在足量 RAS 阻断的情况下蛋白尿的重新增加。

在西班牙的一项回顾性研究中，平均 GFR 67 ml/min 非肾病综合征范围蛋白尿的 11 例患者在足量 RAS 阻断剂的基础上接受了依普利酮（平均剂量 30 mg）治疗。2 年后，平均蛋白尿水平从 1.7 g/d 降低至 0.9 g/d，而 GFR 没有显著变化。没有发生高钾血症和显著的男性乳房发育症。本研究为开展在 RAS 阻断剂基础上加用醛固酮拮抗剂的随机对照试验奠定了基础。