科学发展至今，我们的科学家仍然面临着很多医学难题，比如肿瘤耐药性，癌症转移、艾滋病，自身免疫疾病以及神经变性疾病等，其中肿瘤的耐药领域研究就让科学家们非常头大，当然该领域也是研究者未来要攻克的一个较大的研究课题；随着研究深入，科学家已经从基因水平上对肿瘤的耐药发生、发展及机制进行了大量研究。

而研究者们深信，未来通过很多年的深入探索，他们将会清楚掌握肿瘤耐药性发生的机制，并且开发出多种靶向疗法来克服肿瘤的耐药性直至彻底根除肿瘤。近日，来自澳大利伊莱扎霍尔医学研究所和中国清华大学等机构的研究人员就发现了一种新型抗癌药杀死癌细胞的分子机制，而这一发现或许可帮助解释肿瘤细胞是如何对化疗产生耐药性的。

本文中，小编就整理了近年来关于肿瘤耐药性的一些突破性研究进展。

【1】智能纳米材料有望攻克肿瘤耐药难题

DOI：10.1021/acsnano.5b07706

近日，上海药物所药物制剂研究中心研究团队创新性地设计、构建了一种细胞内酸敏感型多功能纳米胶束共输送光敏剂和化疗药物阿霉素前药，初步实现了肿瘤光疗和化疗有机结合克服肿瘤耐药。本研究于2016年2月15日在线发表于国际权威期刊ACS Nano。

肿瘤多药耐药是癌症治疗面临的一项重大挑战，据报道超过90%的化疗患者都会产生自发或获得性耐药，耐药是造成临床化疗失败的主要原因。研究表明，肿瘤耐药与肿瘤存在一系列生理屏障密切相关。肿瘤组织存在致密成纤维细胞包膜，同时淋巴引流系统缺失，导致瘤内渗透压升高，限制药物向瘤内扩散。同时，耐药肿瘤细胞的酸性溶酶体数量增加，形成离子陷阱。弱碱性抗癌药物（如盐酸阿霉素和盐酸伊立替康等）会被束缚在溶酶体中并失去药效。而肿瘤细胞长时间经受亚致死剂量的药物刺激，是导致肿瘤产生获得性耐药的重要原因之一。长期以来，科研人员致力于开发纳米递药系统，期望改善化疗药物在肿瘤组织的分布，抑制药物外排，从而克服耐药。但是因为存在上述肿瘤生理屏障，并没有取得满意进展。

【2】癌症耐药的起源

在过去几十年癌症治疗中，对肿瘤高特异性的靶向药物对癌症治疗起到了非常重要的作用。目前， EGFR突变肺癌是一种常见的家族遗传癌症（白血病和恶性黑色素瘤也是家族遗传癌症，这些癌症都基于在患者体内一些抑癌基因失活或突变而导致肿瘤的发生、发展）。所以，开发出有针对性的靶向药物可以有效地控制这些遗传癌症。

在目前被科研人员开发出来的一些新型靶向治疗药物中，肺癌受益最大。这些药物在临床运用中，发现了部分肿瘤耐药、对药物产生抗性。这些靶向药物能够诱导、选择出一些肿瘤细胞对药物具有持久性的耐受机制。所以，肿瘤获得对特异靶向药物抗性这一现实给肿瘤靶向治疗增加了困难，因为这些对药物抗性的肿瘤细胞在药物治疗结束后数月或几年内将重新形成更难以被治疗的癌症。

【3】Cancer Cell：成功绘制出癌细胞耐药的新型通路

doi：10.1016/j.ccell.2016.03.012

当高速公路因事故或重建而关闭时，司机们往往会绕道而行；同样地，当一种靶向疗法可以阻断促进肿瘤生长的通路时，肿瘤细胞通常也会设法“绕道而行”，最终就会产生疗法或药物的耐受性；近日来自加州理工学院等机构的研究人员通过对单一癌细胞进行研究发现了一种特殊方法绘制出了癌细胞所采用的绕道方式，这一研究刊登在了国际杂志Cancer Cell上。

研究者James Heath表示，如今的技术可以帮助我们观察到癌细胞增殖转移的替代途径，同时也可以帮助我们发现新型方法来切断癌细胞的扩散之路。本文研究中，研究者对胶质母细胞瘤进行了研究，胶质母细胞瘤是一种恶性的脑部癌症，尽管目前研究人员已经基于肿瘤的遗传改变开发出了特定的靶向疗法，但这种疗法的效应通常是短暂的，而当进行多种疗法的结合后或许就可以为抵御癌症提供较大帮助。

【4】Nature：新一代mTOR抑制剂有望治疗耐药性肿瘤

doi：10.1038/nature17963

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等机构的研究人员开发出一种潜在的抗癌药物，该药物利用一种独特的策略阻断mTOR，其中mTOR是一种有助促进多种癌症生长的分子。在动物实验中，这种药物降低对较早一代mTOR抑制剂产生耐药性的肿瘤大小。相关研究结果于2016年5月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Overcoming mTOR resistance mutations with a new-generation mTOR inhibitor”。论文通信作者为来自加州大学旧金山分校的Kevan Shokat和来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Neal Rosen。

几种抗癌药物试图通过阻断mTOR来阻止肿瘤生长，其中mTOR是细胞生长调节网络中的一个关键组分，但在癌细胞中，这个调节网络经常受到破坏。最早的这些药物，包括雷帕霉素和相关的被称作雷帕霉素类似物（rapalog）的分子，在治疗包括肾癌和乳腺癌在内的一些癌症中取得一些成功。设计出的第二代mTOR抑制剂要比rapalog更强效地阻断mTOR信号，当前正在临床试验中接受评估。

【5】科学家发现一种逆转肿瘤再生细胞耐药性的新技术

中国医学科学院&北京协和医学院基础医学研究所黄波团队日前发现，包裹化疗药物的肿瘤细胞来源的微颗粒（一种100-1000纳米的囊泡）能够有效的逆转肿瘤再生细胞的耐药性，为目前克服临床肿瘤耐药性提供了潜在手段，并为肿瘤生物治疗开辟了新途径，相关研究结果以题为“Reversing drug resistance of soft tumor-repopulating cells by tumor cell-derived chemotherapeutic microparticles”于5月10日在Cell Research杂志在线刊出，该院校两名博士后马婧薇和张一为本文的第一和并列第一作者。

肿瘤再生细胞（tumor-repopulating cell，或称作肿瘤干细胞）是肿瘤发生的种子细胞，是肿瘤耐药的根本原因，寻找有效的治疗方法，逆转其耐药性进而杀伤肿瘤再生细胞，对于改善临床癌症肿瘤患者的预后，提高其生存率极为重要。

【6】Cancer Res：新型成像技术可有效检测出恶性耐药性的癌症

doi：10.1158/0008-5472.CAN-15-1582

近日，刊登在国际杂志Cancer Research上的一项研究报告中，来自曼彻斯特大学等处的科学家通过研究开发了一种新型成像检测技术，其可以在肿瘤扩散之前帮助医生们鉴别出更多危险的肿瘤，并且指导临床治疗；文章中研究者详细描述了这种磁共振成像技术如何绘制出缺氧肿瘤存在的区域。

缺氧状态是癌症恶性发展的一个标志，其也会促进肿瘤内部血管的生长，从而促进癌细胞向机体其它部位扩散；这项研究或可帮助开发有效的放疗技术来增强X射线的剂量来有效作用缺氧区域的肿瘤组织，同时也为监测是否放疗或者其它药物有效提供思路。文章中研究者利用一种新出现的名为氧增强的磁共振成像技术来通过将癌细胞植入小鼠机体中，从而绘制出缺氧性肿瘤的位置，该技术未来或可用于癌症病人的临床研究中。

【7】Cancer Discov：新药或可有效克服耐药性的神经细胞瘤

doi：10.1158/2159-8290.CD-15-1056

-近日，刊登在国际杂志Cancer Discovery上的一项研究报告中，来自费城儿童医院的研究人员通过研究开发了一种新型疗法来治疗致死性的儿童神经细胞瘤；此前研究中研究人员利用抗癌药物克里唑蒂尼（Crizotinib）对一些难以治疗的神经细胞瘤进行了治疗，基于此前研究，本文中研究者就发现了一种新药可以抵御对克里唑蒂尼耐受的神经细胞瘤。

文章中，研究人员Yael P. Mosse表示，我们的临床前研究为快速追踪临床试验中神经细胞瘤药物的研发提供了一定的理论基础，我们希望在今年早些时候进行这项临床试验；尽管当前神经细胞瘤的疗法得到了一定改善，但其引发儿童死亡的比例并不相当，这种疾病是一种非常复杂，且由多种单独和相互影响的基因突变所引发的。

长期以来研究人员分析研究了间变性淋巴瘤酶（ALK）基因突变如何引发多种神经细胞瘤的发生，后续的研究结果表明，异常的ALK基因的改变或可驱动将近14%的高风险神经细胞瘤的发生。基于此前的研究基础，本文研究中研究者在对神经细胞瘤患儿的临床试验中对ALK基因抑制剂的药物克里唑蒂尼进行了改造，克里唑蒂尼被FDA批准用于治疗因ALK基因异常而引发的特殊类型的肺癌，然而在神经细胞瘤中，ALK基因的不同突变对克里唑蒂尼的反应并不相同，其中一种发生于F1174L的特殊突变对克里唑蒂尼具有耐受性，为此研究人员就开始寻找新一代且更有效的ALK抑制剂。

【8】三篇文章揭示小细胞肺癌产生化疗耐药性机制

doi：10.1016/j.trecan.2016.02.006

小细胞肺癌通常不会被检测到，除非它处于晚期阶段，这时转移性肿瘤已形成。化疗起初是非常有效的，但是在一年之内，癌症复发，而且不再对化疗疗程作出反应。如今，在几项新的研究中，来自奥地利维也纳医科大学等机构的研究人员成功地鉴定出这种化疗耐药性（chemoresistance）产生的原因。相关研究结果近期分别发表在Trends in Cancer期刊和Cell Adhesion and Migration期刊上，论文标题为分别为“Metastasis： Circulating Tumor Cells in Small Cell Lung Cancer”和“Small cell lung cancer： circulating tumor cells of extended stage patients express a mesenchymal-epithelial transition phenotype”。

肺癌是奥地利最为常见的癌症类型之一。在奥地利每年因肺癌死亡的4000人中，绝大多数人都是长期烟瘾大的人。大约85%的肺癌在组织学分型上是非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer ， NSCLC），其中NSCLC对靶向治疗和免疫疗法反应非常良好。

【9】NEJM：个体化癌症疗法或帮助抵御肿瘤对靶向药物的耐受性

doi：10.1056/NEJMoa1508887

靶向作用驱动肿瘤生长的遗传突变的药物为多种严重癌症的治疗带来了革命性的变革，但很多时候，肿瘤都会对药物产生耐受性，而且肿瘤经常是通过产生新的突变来促进耐药性的出现，这就需要科学家们不断开发更有潜力的药物来克服耐药性的肿瘤，近日一项发表在NEJM上的研究论文中，来自麻省总医院的研究者就利用多种不同的靶向疗法检测了肺癌患者对药物的耐受性进化情况，当耐受性促进第三代靶向疗法的开发时，新的突变就会恢复癌症细胞对第一代靶向疗法的反应。

Alice Shaw博士说道，对于很多使用第一代抑制剂药物复发的肿瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潜在且具有选择性的新一代抑制剂疗法或许对于治疗患者更为有效，然而对新一代抑制剂产生耐药性的癌症经常会对并不是那么强大的抑制剂产生耐受性，而且通常是通过产生新的突变来促进对新一代抑制剂的耐药性，而对老一代的抑制剂变得敏感。

【10】SABCS：恶性乳腺癌耐药背后的基因奥秘

新闻链接：Whole exome sequencing of pre-treatment biopsies from the neoALTTO trial to identify DNA aberrations associated with response to HER2-targeted therapies

近日，在举办的2015年圣安东尼奥乳癌研讨会(San Antonio Breast Cancer Symposium)上，来自耶鲁大学的研究人员表示，他们通过对人类基因组中2万个蛋白编码基因进行筛查，最终发现了耐药性背后的新型复杂性机制，同时还鉴别出了特殊的突变模式，来帮助预测疗法是否对恶性乳腺癌患者有效。

Her2阳性的乳腺癌是一种恶性乳腺癌，在所有乳腺癌病例中占到了20%，利用国际上多个中心进行的开放性随机III期临床试验（NeoALTTO）中的组织，研究人员对203份Her2阳性的乳腺癌样本进行测序来评估哪些基因突变可以帮助预测患者对Her2靶向疗法的反应或耐药性。

这项研究中研究者表示，患早期乳腺癌的患者在外科手术前利用紫杉酚化疗法结合两种乳腺癌药物（曲妥珠单抗或拉帕替尼）进行治疗，亦或者是仅利用药物进行治疗。Lajos Pusztai博士表示，关键的一点就是不同的癌症都会通过不同基因产生的不同突变来获得对曲妥珠单抗的耐药性，而目前唯一的希望就是这些基因可以参与日常的机体生化过程，而这所有的生化过程都是通过PIK3CA基因来进行的。