肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是1979年由Lord提出的一个复杂的综合系统，它包括许多的基质细胞以及在其中传递微环境与肿瘤细胞相互信息的细胞因子。越来越多研究证实，肿瘤的发生发展不仅是肿瘤细胞基因突变，更是突变细胞对TME的适应过程。

近年来，肿瘤免疫治疗尤其是靶向TME的免疫治疗发展迅速，2013年《Science》杂志将肿瘤免疫治疗列为年度世界十大科技进展之首[1]。本文主要对靶向TME的肿瘤免疫治疗研究进展进行综述。

一、免疫抑制分子

TME中存在多种类型的免疫抑制细胞和抑制分子，抑制机体抗肿瘤免疫效应，其中近年来免疫抑制分子的研究热点主要集中在细胞毒T淋巴细胞相关抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA4）和程序性死亡受体1（programmed death1，PD-1），多种抗体药物在临床试验中取得可喜的效果。CTLA4又称为CD152，是成熟免疫T细胞表面的跨膜受体，与CD28竞争结合APCs表面的B7分子，影响免疫过程中TCR通路信号传导，抑制T细胞活化，参与肿瘤免疫的负性调节。Ipilimumab和Tremelimumad均为针对CTLA4的单克隆抗体，可以有效的逆转CTLA-4对效应T细胞的抑制，同时也可阻断CTLA-4对免疫抑制细胞的激活[2]。研究证实和单用达卡巴嗪相比较，Ipilimumab联合达卡巴嗪用于恶性黑色素瘤可以显著延长患者的2个月的中位总生存期（overall survival，OS）[3]。2011年FDA批准Ipilimumab用于晚期恶性黑色瘤的治疗。后续临床研究中证实Ipilimumab联合沙莫司亭生存收益更加明显，且毒性反应可以耐受[4]。但近期其用于转移性去势抵抗前列腺癌的Ⅲ期临床研究尽管表明有一定的有效性，但患者的OS无显著的获益[5]，因此需要进一步的研究证实。尽管如此，Ipilimumab在多种其他肿瘤中仍有良好的治疗前景，积极探寻该药治疗效果的指标也有重要意义。最近研究结果表明IL-2R的缺失会抑制Ipilimumab的抗肿瘤免疫作用，有可能作为其疗效预测的指标之一。

PD-1是位于T、B和巨噬细胞表面的抑制性受体，属于CD28/CTLA4的免疫球蛋白家族成员，其主要配体有PDL-1和PDL-2，其中PDL-1在多种肿瘤细胞的表达中更加广泛[6]。PD-1与PD-L1结合后可负性调节T细胞受体信号，降低TCR介导的免疫效应细胞杀瘤效应，促进肿瘤免疫逃逸过程。Pembrolizumab和Nivolumab是目前FDA批准的抗PD-1单抗，可以逆转PD-1的免疫抑制作用。基于Pembrolizumab用于恶性黑色素瘤的大型Ib期临床研究（KEYNOTE-001）结果，2014年9月4日获批准用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤[7]。后续临床研究发现与Ipilimumab相比较，Pembrolizumab生存收益更加明显。对于Ipilimumab和（或）BRAF抑制剂治疗后复发的患者，Nivolumab比化疗更能带来生存收益并产生较少的毒性作用[8]，基于此，获得FDA批准用于其它药物没有应答的不可切除的或转移性恶性黑色素瘤。也有临床研究证实，在无BRAF突变的恶性黑色素瘤患者中Nivolumab有显著的治疗收益[9]。Nivolumab与抗CTLA4单抗联合应用有协同促进作用，可显著延长恶性黑色素瘤患者OS[10]。目前其在NSCLC、肾细胞癌、尿道上皮细胞癌、头颈部鳞癌、多发性骨髓瘤和恶性黑色素瘤的临床试验仍在进行中。有研究证实，Nivolumab在转移性鳞性NSCLC和淋巴瘤患者中有良好的治疗前景[11,12]，基于此，2015年3月4日FDA批准用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性NSCLC。目前，多种抗PD-1/PDL-1单抗，如MEDI0680、pidilizumab、BMS-936556、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718C都处于Ⅰ-Ⅲ期的临床研究阶段[13]。

二、免疫抑制细胞

TME中聚集了大量的抑制性免疫细胞，例如调节性CD4+Foxp3+T细胞（Treg cells）和髓样抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs），可以通过抑制效应T细胞的活性，发挥促肿瘤发生发展的作用。

Treg细胞的特征性标志为Foxp3，可能通过分泌抑制性细胞因子、颗粒酶和穿孔素抑制免疫效应细胞功能和杀伤效应细胞，从而在肿瘤免疫逃逸过程中发挥重要作用。有研究发现CD39-CD73-Adenosine通路在其中发挥重要作用[14]，进一步研究针对Treg参与肿瘤免疫的通路和靶点为肿瘤免疫治疗提供了新的思路。有研究已证实采用环磷酰胺或CD25抗体等可以有效抑制或清除Treg细胞，从而增强肿瘤特异性肽疫苗的免疫反应[15]。

MDSCs能通过抑制T、NK和DC细胞发挥免疫活性，参与肿瘤免疫逃逸[16]。在动物模型中，MDSCs已经被证明能促进肿瘤转移和进展[17]，针对其细胞表面特定分子的抗体Peptibody可以特异性结合并清除MDSCs[18]。目前已发现一些药物如5-氟尿嘧啶、吉西他滨可以抑制MDSCs的扩增，SHP-1也可以调节肿瘤形成过程中MDSCs的功能，对MDSC的深入研究和新靶点的选择可能发现新的克服免疫抑制的方法，为免疫治疗提供新策略[19]。

三、免疫细胞及免疫刺激因子

越来越多研究证实肿瘤与炎症反应的密切关系，作为参与炎症反应的重要组成部分，TEM中的免疫细胞和细胞因子在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用。
肿瘤过继性细胞免疫疗法经过了几代的发展，嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptors-modified T cells，CAR-T）成为近年来的研究热点。它主要是利用基因工程技术，将以非MHC限制性的方式识别目标抗原的嵌合受体，通过转染T细胞，使之具有特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力[20]。目前，临床研究证实靶向CD19的CAR-T细胞（CTL019）在ALL中有良好的治疗效果[21,22]，已获得FDA突破性治疗药物资格，在各种类型淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤均已进入Ⅱ期临床研究。

双特异性T细胞连接（bispecific T cell engager，BiTE）单抗是可以同时结合T细胞表面刺激分子和肿瘤细胞的双特异性单链抗体，进一步激活免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞[23]。Blinatumomab可以通过结合肿瘤细胞通用抗原CD19和T细胞表面的CD3，发挥杀伤肿瘤作用，2014年12月FDA批准用于治疗包括Ph阴性B细胞急性白血病在内的急性白血病。近期，有研究报道了其用于前体B细胞急性淋巴细胞白血病的Ⅱ期临床研究结果[24]。除此之外，Blinatumomab用于NHL、ALL、B-ALL、DLBCL的临床研究也正在进行中。

肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）是TEM中由外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞。在不同的环境中，TAM可活化成为具有不同分子和功能特征的亚群M1和M2。TAM不仅可以发挥抗肿瘤效应，还可以通过分泌特殊的细胞因子和生长因子（如IL-1、IL-10、VEGF和TGF-β等），发挥促肿瘤发展转移过程。有研究表明TAM表面的SIRPα可以识别肿瘤细胞表面CD47，抑制TAM对肿瘤细胞的吞噬作用，设计SIRPα突变体竞争性结合CD47有可能会促进肿瘤细胞的吞噬作用[25]。进一步深入研究TAM功能的实现以及调控机制，可能寻找到新的抗肿瘤治疗靶点[26]。除此之外，TEM中NK、NKT细胞都具有重要的免疫调节作用，但在特定微环境下的具体功能和机制仍需要进一步研究。

免疫细胞因子主要来源于活化的免疫细胞和肿瘤细胞，如IL-2、IL-12、TGF-β、IFN-γ、VEGF等。IFN-γ和IL-12等细胞因子的应用虽然在临床前研究证实可以改变TME，诱导抗肿瘤免疫作用，然而在临床上应用仍有毒性过大和花费过高的限制因素。随着对其抗肿瘤机制研究的深入，开发有效的替代品成为一项重要的研究思路。另外，一些基因重组的细胞因子（如IL-2等）可以促进免疫细胞效应的杀瘤作用，目前多被用于过继性细胞免疫治疗中激活免疫细胞，并且在多种实体瘤中开展了试验，并取得了一定的疗效[27,28]。除此之外，靶向CD40/CD154、OX40、CD137、CD27等免疫共刺激分子的激动性抗体也处于各期临床试验中[29-31]。

四、树突状细胞（dendritic cells，DC）

DC具有启动特异性免疫应答和诱导肿瘤免疫耐受的双重功能，是目前发现的功能最强大的专职APCs，具有直接激活CD4+T和CD8+T细胞的能力。有研究表明DC的成熟和活化障碍不能有效地递呈抗原，基于DC的肿瘤疫苗研究主要是通过体外经各种免疫调节剂的激活，和/或用抗原修饰DC，提高DC的成熟及抗原提呈能力，以打破肿瘤免疫耐受，发挥强大的抗肿瘤作用。2010年FDA批准了首个治疗性DC疫苗Sipuleucel-T（Provenge）用于转移性对非激素依赖性前列腺癌。目前大多数DC用于恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、肺癌等临床试验正在进行中，但其安全性和有效性仍待进一步证实和改进，并且仍需寻找预测DC免疫治疗收益的指标和对免疫反应监测方法进行标准化。联合DC疫苗和靶向肿瘤抑制或刺激分子的治疗策略相结合，可能增强免疫反应成为肿瘤免疫治疗的新策略之一[32]。

五、肿瘤血管形成相关细胞

TME中固有免疫细胞及其释放的血管活性因子（如VEGR、PDGF、MMP9等）可以刺激肿瘤血管生成和增强肿瘤细胞迁移、侵袭和转移[33]。目前阻断或抑制基底膜降解、抑制血管生成因子通路和直接靶向血管内皮细胞成为肿瘤抗血管免疫治疗的新手段，如贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼等阻断血管内皮细胞的迁移、增殖和肿瘤血管的生成，AGM-1470、内皮抑素等通过诱导肿瘤内皮细胞的凋亡而阻断血管生成。目前贝伐单抗已在多个国家和地区获批用于结直肠癌、非小细胞肺癌、肾癌、卵巢癌、神经胶质瘤等多个适应症[34]，2014年FDA批准其联合化疗用于晚期宫颈癌。但由于肿瘤血管生成和正常血管生成存在共同环节，抗肿瘤血管生成药物的某些毒副作用仍需要进一步的观察。其他抗肿瘤血管生成药物，如HMPL-013、阿帕替尼、Ramucirumab、Vatalanib等仍处于各期临床试验阶段。

六、肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSCs）

CSCs细胞启动和维持肿瘤生长促进肿瘤的进展、转移、治疗抵抗和复发，具有自我更新、增殖和不完全分化的能力。目前以CSCs为靶的免疫治疗具有一定的理论依据和可行性，认识其在侵袭转移中的作用，并寻找针对肿瘤干细胞的治疗方法，为抗肿瘤转移治疗提供新思路。而且有研究已经证明，正常干细胞在体外接触到TEM会变成CSCs[35]。TEM中的巨噬细胞通过多种细胞因子（如TGF-β1）、生长因子和靶向EFGR/Stat3/Sox-2通路等调节CSCs的活性[36]。分析TEM对诱导CSCs的具体机制，寻找TEM中CSCs治疗新靶点为肿瘤免疫治疗提供了新思路。

综上所述，肿瘤免疫治疗在经过漫长的研究过程，已经成为肿瘤治疗的一种有效手段。由于TEM对肿瘤发生发展的双重作用，靶向TEM的肿瘤免疫治疗成为新的治疗策略，不论是从免疫促进因素因子，还是从免疫抑制因素及刺激肿瘤血管形成和CSCs分化的各种活性成分，都应引起充分的重视。从TEM的各个方面深入研究，寻找打破肿瘤的免疫耐受和抑制免疫逃逸的新靶点，从而为肿瘤的免疫治疗提供一个更为广阔的前景。

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