终末期肾病发病率和死亡率的大量增加，肾脏替代治疗的昂贵费用给患者和社会造成沉重负担。延缓慢性肾脏病进展为终末期肾病是我们面临的一大挑战。尽 管适当的控制血压、应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、限制蛋白摄入是目前延缓慢性肾脏病进展的主要措施，但效果有限。第 四军医大学西京医院肾内科主任王汉民教授说，慢性肾脏病进展与肾性贫血有密切关联，近期研究提示，重组人促红细胞生成素（rHuEPO）能有效治疗肾性贫 血，现已成为延缓慢性肾脏病进展的主要措施之一。

慢性肾脏病进展会产生肾性贫血

王汉民教授指出，各种肾脏病进展到慢性肾功能不全，如糖尿病肾病患者肾小球滤过率（GFR）<45毫升/分钟或非糖尿病肾病患者 GFR<30毫升/分钟时，就会出现贫血（男性及绝经女性血红蛋白<120克/升，绝经期前女性及青春期前患者<110克/升）。在能 排除其他因素（如消化道出血、缺铁、营养不良等）导致的贫血时，多考虑为肾性贫血。肾性贫血的主要发生机制是肾脏产生促促红细胞生成素（EPO）减少，大 约90%的促促红细胞生成素由肾脏皮质及外髓部肾小管周围的毛细血管内皮细胞产生，慢性肾脏疾病是由于肾间质纤维化和肾小管周围毛细血管的数量减少破坏了 该促红细胞生成素的生成位点，导致促红细胞生成素产生减少。各种慢性肾脏疾病进展到一定阶段均易出现不同程度的贫血，但早期患者多无症状，只有定期检查和 评估，才能早期发现肾性贫血，及时治疗，减少各种并发症的发生，降低经济负担。

治疗肾性贫血延缓疾病进展

王汉民教授介绍，肾间质纤维化在慢性肾脏病的进展中具有重要作用。肾间质纤维化除导致肾小管毁损外，还使肾小管周围毛细血管的数量减少，血小板 反应素-1过度产生，血管内皮细胞生长因子（VEGF）合成减少，肾小管及肾小管周围毛细血管阻塞，加重肾小管细胞的缺血性损害和氧供给的减少，而且残存 的肾小管细胞可增加氧的消耗。肾小管周围毛细血管的阻塞可增加肾小球毛细血管的压力，最终导致肾小球硬化。

慢性肾脏病进展的最终组织学特征表现为肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化。肾单位毁损是慢性肾脏病发展的直接后果。动物实验显示，大部分肾 切除大鼠，其肾单位减少导致肾小球毛细血管压力增加，残余肾小球肥大，足细胞损伤和细胞外基质产生过度。在这一过程中，血小板源生长因子（PDGF）和β 转化生长因子（TGF-β）起着重要作用。ACEI类药物或低蛋白食物就可防止肾小球硬化的发生。

在rHuEPO问世之前，人们曾用多种贫血治疗药物（如铁剂、叶酸和维生素B12等）治疗肾性贫血，但疗效均不理想，rHuEPO的应用使肾性 贫血的治疗效果大为改观。目前已知，纠正贫血能增加组织氧的供应并减轻低氧；血红蛋白的提高有助于肾组织的氧传送，从而减轻肾组织破坏，延缓慢性肾病进 展。动物试验证实，给予慢性肾功能衰竭大鼠rHuEPO治疗，8周后其血红蛋白显著提高，肾功能明显改善，肾脏病理损害明显减轻。研究结果显示，应用 rHuEPO治疗的大鼠血清及肾组织中血红蛋白氧合酶-1的活性与表达明显增高，从而增加肾小管上皮细胞的抗炎能力。

有研究发现，促红细胞生成素有抗氧化应激和抗细胞凋亡作用。贫血和氧化应激之间的联系源自于以血液中的红细胞为主的抗氧化成分，其抗氧化效应是 通过谷胱甘肽系统，如超氧化物歧化酶或过氧化氢酶、红细胞膜上的小分子蛋白、维生素E或辅酶Q与活性氧的反应来实现的；红细胞还可以通过戊糖磷酸途径或谷 胱甘肽还原酶补充氧化型谷胱甘肽的消耗。实验资料显示，促红细胞生成素与其受体结合可激活核转录因子（NF-kB），增强谷胱甘肽或超氧化物歧化酶蛋白的 表达，发挥抗氧化作用。促红细胞生成素有提高红细胞寿命的能力，主要通过抗凋亡蛋白的过度表达和促凋亡分子的磷酸化介导。促红细胞生成素的抗凋亡效应在其 他有促红细胞生成素受体的细胞如神经细胞中也观察到，在肾脏的内皮细胞和近曲小管上皮细胞均有促红细胞生成素受体的表达。近年来的体外研究显示，促红细胞 生成素类药物有保护内皮细胞和血管平滑肌细胞的抗凋亡作用，体外和体内实验研究还提示，它还有促血管生成的特性。因此，应用rHuEPO治疗肾性贫血的最 终结果是可减轻肾小管损害和肾间质纤维化。

效果得到临床试验证实

王汉民教授认为，肾小管细胞的缺氧是肾间质纤维化和肾小管细胞毁坏的主要原因，应用促红细胞生成素类药物治疗纠正贫血可以增加肾小管细胞氧的供 给，减轻肾小管损伤，保护由于肾小管损伤导致的肾单位的丢失。此外，由于减少了低氧导致肾间质细胞外基质的增生和促纤维化因子释放，氧化应激的减轻以及抗 细胞凋亡作用，均为延缓慢性肾脏病进展带来了益处。

20世纪90年代初进行的多项临床研究均显示，应用rHuEPO治疗肾性贫血可以延缓慢性肾脏病的进展。其中一项前瞻性研究包括83例严重肾功 能受损（平均GFR为10毫升/分钟）和贫血[平均红细胞压积（Hct）为26.8%]的患者，经过两个月稳定期后，随机分为两组，43例接受 rHuEPO治疗（Hct目标水平为35%），40例未接受rHuEPO治疗，随访48周，rHuEPO治疗组达到目标值（如16周）后进行统计分析，结 果显示，患者GFR下降率比未接受rHuEPO治疗组降低了3/4。另一项前瞻性研究包括73例贫血（平均Hct为27.4%）和严重肾功能受损（平均肌 酐清除率为18.2毫升/分钟）的患者，经过8周稳定期后，这些患者随机被分为接受（42例）或不接受（31例）rHuEPO治疗组。rHuEPO治疗组 患者的Hct目标水平为33%~35%，随访期为36周。研究结果表明，肌酐水平升高1倍者治疗组为52%，而不接受rHuEPO治疗组为90% （P<0.0005）；需要透析者接受rHuEPO治疗组仅为33%，而不接受rHuE鄄PO治疗组为64%（P<0.0005）。研究还提 示，应用rHuEPO治疗可以延缓慢性肾脏病引起的肾功能下降。

应用指征与方法有讲究

王汉民教授强调，慢性肾脏疾病（非透析者）患者出现肾性贫血，即应开始用rHuEPO治疗，且治疗越早，延缓慢性肾脏病进展的疗效越明显。

王汉民教授说，治疗的靶目标值根据不同国家或地区、不同经济状况有所差异，1999年欧洲指南将其目标值定为：Hb>110克/ 升，Hct>33%；2001年美国肾脏疾病患者生存质量指导(K/DOQI)将其目标值定为：Hb应达到110~120克/升，Hct应达到 33%~36%。

慢性肾脏疾病（非透析者）患者应用rHuEPO治疗，大多数学者主张采用皮下注射，因为rHuEPO疗效与药物峰浓度无关，而与其有效血浓度维 持时间相关，皮下注射时药物峰浓度虽然仅为静脉注射的1/10，但药物半衰期却明显延长，因此皮下注射给药能在节省rHuEPO用量的前提下发挥最大疗 效。近年的一些大样本前瞻性对照临床研究显示，在达到相同的治疗靶目标值时，皮下注射rHuEPO比静脉注射用量减少15%~50%。而且对于透析前的部 分肾性贫血患者，采用每周1次皮下注射rHuEPO，也能使Hb维持在目标值。

1999年欧洲相关指南规定，rHuEPO的初始剂量为每周50~150国际单位/千克；2001年美国相关指南规定为：皮下注射每周 80~120国际单位/千克，分2~3次注射；静脉注射每周120~180国际单位/千克，分3次使用。一般来说，贫血较重、高血压不严重者剂量应偏大， 反之宜偏小；静脉给药剂量宜偏大，皮下给药应偏小；治疗剂量宜个体化。开始使用rHuEPO后，应每1~2周监测Hb/Hct的变化，直至达到稳定的目标 值，此后应每2~4周监测Hb/Hct。每周Hb上升速度以3克/升（或Hct1%）为宜，若每月Hb上升小于7克/升（或Hct<2%） 时，rHuE鄄PO剂量应增加50%；若每月Hb上升超过30克/升（或Hct>8%）时，rHuEPO剂量应减少25%。可通过改变每次给药剂量 或每周给药次数来调整rHuEPO的用量，若Hb或Hct达到靶目标值后应减少rHuEPO用量，每次可减少20%~30%，以维持Hb或Hct稳定在靶 目标值为宜。

王汉民教授特别提醒，慢性肾脏病患者出现贫血的临床问题，应当引起重视，纠正肾性贫血可以减轻肾小管损害和肾间质纤维化。rHuEPO治疗肾性 贫血已有近20年历史，大量研究表明其疗效肯定。而且国产rHuEPO上市后，其价格便宜，疗效好，不良反应少。慢性肾脏病伴贫血患者皮下注射给药，简单 方便，能有效地纠正贫血，可使患者不依赖输血，生活质量明显提高，同时可延缓慢性肾脏病进展，推迟患者进入需透析的肾脏病终末阶段，明显减轻家庭和社会的 经济负担。

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