阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种起病隐匿的渐进性发展的神经系统退行性疾病。临床初症状表现为记忆力下降、日常生活能力产生障碍，最终将卧床不起、大小便失禁，完全需要依赖家人的照顾，病因迄今未明。在65岁以前发病，称为早老性痴呆;在65岁以后发病，称为老年性痴呆。目前只能通过药物缓解大脑萎缩，还没有治愈的方法，确诊后的平均生存期为10年。据估计，我国现有1000多万老年性痴呆患者，数量居全球之首，占全球总患者的1/4，而且每年平均有30万新发病例。

　　正因为此，AD已成为大脑研究的焦点。越来越明显的是，科学家们还需开展更多的研究，这是因为到2050年，全球AD患者人数预计从如今的0.44亿增加到1.355亿。日益增加的AD全球负担将会导致重大的经济和社会成本，而且全世界的政府---如英国、美国和澳大利亚---已投入大量研究资金以便努力抵抗这种疾病。

　　1. JAD：基因突变研究指出阿尔茨海默症病因新方向

　　来自澳大利亚阿德莱德大学的研究人员对可能引起早发阿尔茨海默症的基因突变进行了分析，为该病病因研究开辟了新的方向。相关研究结果发表在国际学术期刊Journal of Alzheimer`s Disease上。

　　之前研究已经证明beta淀粉样蛋白出现异常积累是引起阿尔茨海默症的重要原因。但是也有研究人员对此表示担忧，认为上述情况并不能解释所有病因，并且至今没有开发出成功的治疗方法。在这项研究中，研究人员对过去关于PSEN1基因的研究进行了分析，他们注意到该基因的突变类型与其是否能够引发阿尔茨海默病之间存在关联。正常PSEN1基因编码的蛋白产物在细胞中发挥许多不同作用，许多科学家都曾对PSEN1基因发生突变后如何影响beta淀粉样蛋白产生进行研究，阿德莱德大学的研究人员希望从一个更加广阔更加全面的角度对该基因的突变数据进行分析，不仅仅局限在beta淀粉样蛋白的产生，这样可以讲述一个不同的故事。

　　研究结果表明基因突变如何影响PSEN1蛋白结构及其与其他蛋白的相互作用对第二条信号途径的影响更大。研究人员认为这项研究提出的理论或可扩展到对迟发性阿尔茨海默病发病机制的理解，他们现在正在阿尔茨海默病的动物模型上进行更进一步的研究。(Journal of Alzheimer`s Disease, doi:10.3233/JAD-151186)

　　2. EMBO Mol Med：基因缺陷可能指向阿尔茨海默氏病解决方案

　　阿尔茨海默病是由蛋白质(淀粉体)在大脑中沉积导致的。在最近发表于《EMBO Molecular Medicine》期刊的研究中，卑尔根大学(UiB)和霍克兰大学医院(Haukeland University Hospital)研究人员表明，线粒体中的蛋白质PITRM1可能参与该病的发生发展。

　　"当细胞中PITRM1水平下降，会导致大脑中蛋白质沉积物的增加"UiB临床医学系线粒体医学和神经遗传学(MMN)研究小组研究员Janniche Torsvik说道。

　　研究团队研究了一个由于基因缺陷而导致PITRM1大量减少的家族。该家族遭受严重的生理和心理问题影响。

　　"该家族中PITRM1蛋白质大量减少，出现越来越多的健康问题，大脑扫描确认存在损伤。当我们在小鼠中测试相同的PITRM1丢失，这些小鼠也存在神经系统问题和大脑中蛋白质沉积"Torsvik说道。

　　Torsvik指出，这项新研究对于理解神经退行性疾病(比如阿尔茨海默病)是重要的。(EMBO Molecular Medicine, doi:10.15252/emmm.201505894)

　　3. Nature：阿尔茨海默氏症的新遗传风险变异体

　　RR淀粉质前体蛋白、presenilin 1和 presenilin 2中引起阿尔茨海默氏症的突变的识别，使我们对这种疾病的病理生物学有了更好的认识。预计还会发现进一步的突变，但识别这种变异体一直具有挑战性。

　　本文作者采用外显子组测序方法来识别对晚发病的阿尔茨海默氏症有很大影响的低频率编码变异体。他们报告了PLD3基因中的几个编码变异体(编码磷脂酶D3)，这些变异体至少将患病风险增加两倍。

　　PLD3也许在也也淀粉质的处理中起一定作用，并且还具有作为一个新的治疗目标的潜力。(Nature, doi：10.1038/nature12825)

　　4. Nat Genet：研究发现阿尔茨海默氏症11个新的遗传易感因素

　　一项有史以来规模最大的国际间合作研究揭示了涉及神经退行性疾病--阿尔茨海默氏病(AD)发病的11个新基因组区域。该研究概述了疾病相关分子机制，以更好地了解AD的病理生理机制。相关研究成果公布在Nature Genetics杂志上。

　　2009年以来，虽然有10个阿尔茨海默氏症发病相关基因被确定。然而，大部分易感性个体患上这种疾病仍然无法解释。因此，在2011年2月，四大国际性的AD遗传学研究团队联手加快新基因的发现。

　　他们收集了来自15个国家的74,076患者和对照组基因数据，除了那些已经知道的疾病相关基因外，研究人员发现了11个新基因，并发现潜在的其他13个基因，但需要进行进一步验证。

　　这11个新确认的基因可能开辟新的途径来了解AD的发生原因。研究首先有力地表明免疫系统参与AD中。一些新的相关基因的发现证实了已知的参与AD的生物途径，包括淀粉样蛋白和tau蛋白通路。此外，研究发现免疫反应和炎症反应在疾病中的作用增强，两者对细胞迁移、脂质运输和内吞作用很重要。

　　最后，这项工作表明，由于这种疾病的复杂性，只有全球性的合作研究工作才能很快找到解决方案，来解决这个重大的威胁。 新研究增加了对疾病过程关联的每一个基因的新认识，有助理解疾病机制和开发新的治疗方法。(Nature Genetics, doi:10.1038/ng.2802)

　　5. PLoS Genet：PSEN1基因变异与ApoE4基因协同增加患阿尔茨海默氏症风险

　　近日，华盛顿大学医学院研究人员已经发现，先前没有被视为阿尔茨海默氏症危险因子的一个基因变异，其实可以增加患阿尔茨海默氏症的几率。当该基因变异与促发疾病风险的其他已知基因变异共同存在时，患阿尔茨海默氏症的几率明显升高。相关研究结果发表在PLoS Genetics杂志上。

　　研究者测序四组人的阿尔茨海默氏症主要致病基因。第一组人的脑脊髓液中tau蛋白非常高。第二组人脊髓液中β-淀粉样蛋白水平非常低。研究人员还研究tau蛋白非常低以及β-淀粉样蛋白水平非常高的人。

　　使用tau蛋白以及β-淀粉样蛋白极端水平的个体来识别阿尔茨海默氏症有关的基因变异，Cruchaga说，然后，分析了与风险相关的变种，这时候，研究人员发现一种新的基因变异与疾病其他风险基因变异一同出现时，疾病风险增加。

　　通过专注于tau蛋白或β-淀粉样蛋白水平很高或很低的人，Cruchaga团队更容易找到潜在危险的基因变异。在这项研究之前，研究人员知道，ApoE4基因进行是已知的迟发性，散发性阿尔茨海默病的遗传风险因素。携带该基因两个副本的高加索人75岁时更容易患上老年痴呆症，比那些携带ApoE3或ApoE2变异的人，患病风险增加10-30倍。

　　大约40%至65%的阿尔茨海默氏症患者至少有一个ApoE4副本，但最终发展患上老年痴呆症的人至少有三分之一的人没有ApoE4基因，而一些携带两个副本的人也从未罹患疾病。这项研究结果可能有助于解释为什么。

　　Cruchaga研究小组发现，当人们携带ApoE4的一个副本以及携带一个特殊老年痴呆症基因基因PSEN1变体时，他们罹患阿尔茨海默氏症的风险与携带ApoE4两个副本的人类似。(PLoS Genetics, doi:10.1371/journal.pgen.1003685)

　　6. Sci Sig封面文章：科学家找到阿尔茨海默病重要遗传病因及潜在治疗方法

　　在阿尔茨海默病的发病过程中，beta淀粉样蛋白形成的斑块会在脑中积累，损伤神经元之间的连接。现在来自加州大学圣地亚哥分校和哈佛大学医学院的研究人员发现蛋白激酶C(PKC)alpha在beta淀粉样蛋白对神经元连接的损伤过程中起关键作用。他们还发现了增强阿尔茨海默病病人体内PKC alpha活性的基因变异。相关研究结果发表在国际学术期刊Science Signaling上。

　　在这项研究中，研究人员发现对于缺失了PKC alpha基因的小鼠来说，即使存在beta淀粉样蛋白，其神经元功能仍然能保持正常。随后研究人员在小鼠体内重新恢复了PKC alpha基因的表达，结果又发现beta淀粉样蛋白对神经元功能造成损伤。

　　在此之后研究人员利用迟发性阿尔茨海默病病人的遗传信息数据库寻找可能存在的罕见变异，该数据库包含410个患病家庭，共计1345人。结果在5个家庭中发现编码PKC alpha的基因存在三个基因变异可能与阿尔茨海默病的发生有关。研究人员将这三个基因变异复制到细胞系中进行功能验证，结果发现每一个基因变异都能够导致PKC alpha活性增强。(Science Signaling, doi:10.1126/scisignal.aaf6209)

　　7. Dab2：如何减轻阿尔茨海默病海马神经元的损伤

　　阿尔茨海默病患者脑内转化生长因子β1受体TβRⅡ的极度缺乏，从而加重了淀粉样β蛋白的沉积和神经元的损伤。Dab2是一种特异性衔接蛋白，在阿尔茨海默病患者(模型)脑内Dab2的表达以及作用机制尚不明确。中国吉林大学白求恩第一医院的刘郡教授领导的课题组，以APP/PS1转基因小鼠为对象，通过腺相关病毒载体使Dab2基因在阿尔茨海默病小鼠模型脑内过表达。发现Dab2可能通过调节TGF-β1/SMADs信号通路，减少淀粉样β蛋白沉积、减轻炎症反应和海马神经元的缺失，发挥对阿尔茨海默病海马神经元的保护作用。研究成果发表于《中国神经再生研究(英文版)》杂志2014年1月第1期。(Neural Regeneration Research, doi: 10.4103/1673-5374.125328)

　　8. Nat Commun：研究发现导致家族性阿尔茨海默病的遗传突变机制

　　在近日，发表在1月6日Nature Communications杂志上的一项新研究中，研究人员Chunyu Wang等已经揭开了家族性阿尔茨海默病(FAD)的神秘面纱。Wang和他的团队遵循两个基因突变的踪迹(V44M和V44A)，V44M和V44A已知会导致FAD，新研究揭示了基因突变如何导致与疾病有关的生化改变。

　　两种肽几乎是一样的： A?40链的长度为40个氨基酸;A?42长度为42个氨基酸。然而， A?42对神经元更具有毒性，在记忆功能丧失起着关键作用。导致FAD的突变导致A?42增加的比率超过A?40，生物科学副教授科学Wang表示：这已被很多人观察到，但我们提出的问题是：突变如何导致这种比例增加。

　　酶对APP进行一些剪切，而切口的位置决定了APP片段是否成为A?42或A?40。如果一种酶--γ-分泌酶，使得APP的氨基酸中苏氨酸48 (T48)为初始切口，将导致生成A?42，而如果初始切口在氨基酸亮氨酸49，该过程将导致A?40 。

　　Wang的研究小组利用核磁共振光谱学研究受两个基因突变影响的APP跨膜部分的三维结构和动力学，他们发现，该突变导致T48氨基酸发生关键性变化。这种变化使得γ-分泌更倾向剪切生产A?42，因此A?42浓度增加在FAD患者的大脑中发现。(Nature Communications, doi:10.1038/ncomms4037)

　　9. Nature：促发迟发性阿尔茨海默氏病的共同遗传性状

　　近日，一项新的研究表明，基因磷脂酶D3(PLD3)的故障可以促使大脑中β-淀粉样蛋白的生成过剩。英国和美国的一个国际研究小组一直在使用全基因组关联研究(GWAS)，以确定可能影响60岁后染上老年痴呆症(被称为迟发性阿尔茨海默氏病)的共同遗传性状。

　　他们交叉分析，使用全外显子组测序研究14个家庭(四个或更多成员受阿尔茨海默氏症影响)的GWAS数据。着眼于受该疾病严重影响的家庭，这个小组使用一个新的进程来确定可能最严重受影响的不太常见的基因。(Nature, doi:10.1038/nature12825)

　　10. Diabetes：DNA表观遗传修饰解释糖尿病者易患阿尔茨海默氏症的原因

　　在美国和世界各地，糖尿病和老年痴呆症的发病率大幅上涨。在过去的几年里，流行病学调查资料表明糖尿病老年患者更容易发生认知功能减退，同时老年痴呆症发病的易感性增加，即糖尿病老年患者更容易患上阿尔茨海默氏症。

　　现在，西奈山医学院神经学教授Giulio Maria Pasinetti博士带领一个研究小组发现了一种新的机制，解释了上述现象发生的潜在机制。研究结果发表在10月23日的Diabetes杂志上。

　　Pasinetti博士和他的同事尸检死者大脑，他们报告说，糖尿病患者死亡人员大脑基因表达功能失调，基因表达功能失调与一种保持学习相关大脑区域结构完整性的重要分子表达降低相关。 事实上，Pasinetti的实验室在小鼠模型上证实了上述现象，糖尿病通过在大脑中的表观遗传变化，可以促进阿尔茨海默氏病的发病和进展。

　　表观遗传学改变是DNA发生了化学变化，影响基因表达，但不改变实际的遗传代码。新发现是非常耐人寻味的，阿尔茨海默氏病患者中，大约有60%的患者至少有严重的糖尿病症状。(Diabetes, doi:10.2337/db13-1063)

　　11. JAD：阿尔茨海默氏症研究获进展

　　阿尔茨海默氏症的并发原因一直是困扰基因组学与遗传学界的科学难题，中国科学院北京基因组研究所研究员雷红星全面分析了国外脑转录组的数据，发现在阿尔茨海默氏症患者的脑部转录组中，第19号染色体区域(chr19p)是最显著扰动的染色体区域，并提出了基因组和转录组两方面的证据，来表明该区域在阿尔茨海默氏症致病机理中起到特殊作用。相关研究成果发表在8月份的《阿尔茨海默氏症》杂志上。

　　雷红星及其研究团队基于阿尔茨海默氏症脑部转录组数据分析，找出了那些在散发性阿尔茨海默氏症中具有较大扰动的基因，这些基因被认为在致病机理中有着重要的调控作用。研究人员进一步考察了这些基因在不同染色体区域上的分布情况后，发现chr19p是最显著扰动的染色体区域，而且它包含着chr19p13.2条带区。chr19p13.2在之前的遗传学研究中，被认为是迟发型阿尔茨海默氏症的主要遗传易感区域。(Journal of Alzheimer's Disease, doi：10.3233/JAD-130917)

　　12. Brain：最新研究再掀阿尔茨海默症病源之争

　　在过去的25年间，绝大部分的阿尔茨海默症研究，都集中于β淀粉样蛋白(amyloid β)。最初的研究发现，携带β淀粉样蛋白基因突变或变化的患者，有严重的阿尔茨海默症症状---尤其是β淀粉样蛋白水平升高。在过去十年中进行的脑部扫描显示，β淀粉样蛋白随着年龄增加而积累，所以大部分老年痴呆模型是基于β淀粉样蛋白毒性而设计的。这就使得阿尔茨海默症研究领域变得短视。

　　在一项新的研究中，来自美国梅奥诊所的研究人员通过检测3600多份尸检大脑样本，其中1375份样本被确诊患有阿尔茨海默症，发现功能失调的tau蛋白积累，是阿尔茨海默病患者认知能力下降和记忆力减退的真正源头。他们指出，β淀粉样蛋白---表征阿尔茨海默症的另一个有毒蛋白，随着阿尔茨海默症进展而积累，但不是该疾病的主要罪魁祸首。

　　将tau比作稳定火车轨道的铁路枕木，脑细胞用来在神经元之间运输食物、信息和其他重要货物。在阿尔茨海默症中，tau蛋白的变化可致使海马体神经元中的轨道变得不稳定。异常的tau蛋白积聚在神经元，最终导致这些神经元的死亡。有证据表明，异常的tau蛋白随后从一个细胞传播到另一个细胞，将病理性tau蛋白传播到大脑皮层，从而导致阿尔茨海默症患者的后期行为改变。皮层是大脑的外层，参与高水平的思维、计划、行为和注意力。

　　另一方面，β淀粉样蛋白开始在皮层的外部积累，然后传播至海马体(记忆中心)，最终到达其他部位。我们的研究表明，β淀粉样蛋白的积累，与认知功能的下降密切相关。然而，当你解释tau蛋白病理学的严重程度时，β淀粉样蛋白与认知之间的关系却消失，这表明tau蛋白是阿尔茨海默症的触发因子。

　　研究人员使用推荐的评分系统，来研究解剖脑组织中β淀粉样蛋白和tau蛋白的变化，结果发现，tau蛋白(而不是β淀粉样蛋白)的严重程度，能预测认知功能下降、病程及神经退化的发病年龄。(Brain, 24 March 2015, doi:10.1093/brain/awv050)

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